膠質(zhì)瘤-神經(jīng)元在腫瘤進(jìn)展中的相互作用

發(fā)布時間：2022-11-01 20:21:59 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：膠質(zhì)瘤

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是較常見的原發(fā)性腦瘤種，約占成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)惡性腫瘤的75%一).目前對這種侵襲性腫瘤的治療方法包括較順利的手術(shù)切除，隨后是放療和替莫唑胺化療。將來自其他

本文有2287個文字，大小約為10KB，預(yù)計閱讀時間6分鐘

　　神經(jīng)膠質(zhì)瘤是較常見的原發(fā)性腦瘤種，約占成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)惡性腫瘤的75%一).目前對這種侵襲性腫瘤的治療方法包括較順利的手術(shù)切除，隨后是放療和替莫唑胺化療。將來自其他領(lǐng)域的腫瘤治療添加到常規(guī)治療中也導(dǎo)致了患者預(yù)后的好轉(zhuǎn)。然而，神經(jīng)膠質(zhì)瘤復(fù)雜的生物學(xué)特性限制了多種治療方法的合適性，并且患者繼續(xù)表現(xiàn)出較終的腫瘤復(fù)發(fā)，該疾病經(jīng)歷了令人沮喪的過程。多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是膠質(zhì)瘤的較高級別(國際衛(wèi)生組織IV級)，占實體瘤的大于50%,其中位存活率保持在~16個月，具有近乎普遍的致死率。

　　盡管在研究侵襲性腫瘤行為的內(nèi)在本質(zhì)方面已經(jīng)做出了較大的努力，但是對神經(jīng)膠質(zhì)瘤的快速增殖、浸潤性生長和對治療藥物的耐藥性的過程仍然知之甚少。然而，新出現(xiàn)的證據(jù)表明，膠質(zhì)瘤與非膠質(zhì)瘤腦細(xì)胞相互作用的腫瘤微環(huán)境(TME)為膠質(zhì)瘤進(jìn)展提供了實質(zhì)性基礎(chǔ)。復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)由多種非神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞類型組成，包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、血管細(xì)胞和神經(jīng)元。這些不同的細(xì)胞組可以通過各種機(jī)制被神經(jīng)膠質(zhì)瘤損害，形成有助于腫瘤發(fā)展的微環(huán)境。初步研究指出，干擾神經(jīng)膠質(zhì)瘤和非惡性細(xì)胞之間的致癌相互作用可能會控制疾病進(jìn)展。

　　鑒于神經(jīng)膠質(zhì)瘤廣泛浸潤于腦和脊髓內(nèi)，很少轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，神經(jīng)元作為神經(jīng)膠質(zhì)瘤環(huán)境的重要組成部分，潛在地賦予腫瘤發(fā)病機(jī)理重要的微環(huán)境依賴性。膠質(zhì)瘤和瘤周神經(jīng)元之間的串?dāng)_可能通過不同的方式介導(dǎo)，包括電化學(xué)突觸、分泌因子、腫瘤微管(TMs)和細(xì)胞外囊泡。這種雙向的相互作用為惡性細(xì)胞的發(fā)展提供了廣闊的空間；此后，腫瘤浸潤的大腦變得生理紊亂，這一過程較終促進(jìn)了神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生長。

　　在神經(jīng)膠質(zhì)瘤微環(huán)境中，小膠質(zhì)細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)是輔助神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中神經(jīng)元調(diào)節(jié)的主要免疫細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞/微顆粒通過介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)功能過程以及釋放調(diào)節(jié)性EVs來發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)作用。基于神經(jīng)元-小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞-神經(jīng)膠質(zhì)瘤的相互作用，可以設(shè)計出新的免疫療法。

　　小膠質(zhì)細(xì)胞通過與神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞形成直接接觸并分泌生長因子，如BDNF和白細(xì)胞介素-10(IL-10)。另一方面，觀察到GSCs調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌IL-10，表明可能存在雙向通訊過程。通過這種雙邊交談，小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的IL-10被改變，這可能干擾正常的突觸形成。據(jù)報道，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞能夠增加具有周神經(jīng)元“網(wǎng)”的神經(jīng)元上的谷氨酸能突觸，可能通過小膠質(zhì)細(xì)胞趨化因子C-X-X-X-C基序配體1(CX3CL1)信號傳導(dǎo)，促進(jìn)膠質(zhì)瘤生長和侵襲。表明小膠質(zhì)細(xì)胞膜上GluA2的缺失導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)增加，這反過來可以提高神經(jīng)元膜上AMPAR的水平。在含有高濃度谷氨酸鹽的環(huán)境中，神經(jīng)元上AMPARs表達(dá)的增加促進(jìn)了神經(jīng)元過度興奮和死亡。因為GluA2的過表達(dá)控制GBM增殖，這種治療能夠同時好轉(zhuǎn)TME和保護(hù)神經(jīng)元。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的IL-β和TNF-α可降低星形膠質(zhì)細(xì)胞中mGlu5的水平，從而損害谷氨酸的攝取并導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸濃度進(jìn)一步增加。GABA也顯示出通過GABA-GABA發(fā)揮抗腫瘤作用Ar在神經(jīng)元-小膠質(zhì)細(xì)胞-腫瘤軸。小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的IL-1β和TNF-α控制神經(jīng)元中的γ-氨基丁酸能突觸活動，這支持了膠質(zhì)瘤的生長。總之，tam通過促炎細(xì)胞因子作為介質(zhì)在神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)瘤相互作用中起橋梁作用。因此，靶向小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞為治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤提供了一種有希望的策略。

　　集落刺激因子1(CSF-1)由神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞產(chǎn)生，并在TAMs。觀察到CSF-1控制減少了TAMs的數(shù)量和神經(jīng)膠質(zhì)瘤的進(jìn)展在活生物體內(nèi)，而根據(jù)II期臨床試驗。

　　EVs在小膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)膠質(zhì)瘤通訊網(wǎng)絡(luò)中作為二信使發(fā)揮重要作用。缺氧條件下的GeV使巨噬細(xì)胞向M2型傾斜，這隨后表明支持U87細(xì)胞的增殖和遷移在試管內(nèi)和在活生物體內(nèi)（102).小膠質(zhì)細(xì)胞在由一個星形膠質(zhì)細(xì)胞和兩個神經(jīng)元形成的“三方突觸”中起著關(guān)鍵作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元串?dāng)_的正常功能依次由小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元支持，其調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞(95).神經(jīng)元通過CX3CL1-CX3CR信號維持小膠質(zhì)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)表型，可能通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能在膠質(zhì)瘤進(jìn)展中起重要作用。反過來，小膠質(zhì)細(xì)胞衍生的EVs(MEVs)也通過經(jīng)由MEVs的膜成分增加微型興奮性突觸后電流來介導(dǎo)神經(jīng)元的生長和活動。此外，已證實MEVs在神經(jīng)突形成和神經(jīng)保護(hù)中發(fā)揮作用，這可能加強(qiáng)神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)瘤回路。此外，控制中性鞘磷脂酶2成功地阻止了EVs從腦中的釋放，并加重了帕金森病小鼠模型中的癥狀，這表明基于EVs的神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞之間的串?dāng)_可能是治療干預(yù)的一種可能選擇(104).

　　通過引入溶瘤病毒(OVs),利用病毒免疫療法逆轉(zhuǎn)免疫控制環(huán)境在理論上是可行的。OVs通過使TAMs向M1表型較化而發(fā)揮抗腫瘤作用，這具有上調(diào)促炎反應(yīng)的作用(105).促炎性TME可控制神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生長。也有可能使用工程mev來操縱神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)瘤回路，以獲得更好的腫瘤控制和神經(jīng)保護(hù)。

　　基于神經(jīng)干細(xì)胞的遞送系統(tǒng)

　　神經(jīng)干細(xì)胞具有向神經(jīng)膠質(zhì)瘤的趨向性，這依賴于生長因子和受體之間的相互作用。神經(jīng)干細(xì)胞的這一特性為開發(fā)基于神經(jīng)干細(xì)胞的藥物傳遞系統(tǒng)鋪平了道路。在此基礎(chǔ)上，用含有腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)基因的腺病毒載體轉(zhuǎn)染的小鼠神經(jīng)干細(xì)胞能夠成功地向膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移并表達(dá)TRAIL在活生物體內(nèi)，從而增加腫瘤凋亡的速率。此外，源自骨髓干細(xì)胞的表達(dá)IL-23的NSCs已被用于在動物模型中治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤，其中小鼠的存活時間延長；這些作用歸因于CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。較近，研究人員將溶瘤病毒加載到神經(jīng)干細(xì)胞中，以獲得對膠質(zhì)瘤更合適的治療效果。巴塔拉-科韋洛以及其他人觀察到負(fù)載病毒的NSCs成功地向膠質(zhì)瘤遷移并發(fā)揮抗膠質(zhì)瘤作用在活生物體內(nèi)。這些發(fā)現(xiàn)證明了使用基于NSC的給藥系統(tǒng)的可行性和合適性。值得注意的是，研究人員通過使用免疫組織化學(xué)和熒光免疫組織化學(xué)。更重要的是，Benmelouka以及其他人觀察到移植的NSCs能夠分化成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞在活生物體內(nèi)。因此，神經(jīng)干細(xì)胞可能整合到神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)瘤回路或神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中，并在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)瘤之間形成NGSs。使用NSCs作為載體來遞送藥物，包括小分子控制劑、核苷酸(如miRNAs)和寡核苷酸，以精確和合適地靶向受體和通道，可能被證明在神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療中是有益的，這種方法值得進(jìn)一步研究。

　　光遺傳調(diào)制

　　新興的光遺傳學(xué)工具以其高精度和高順利性為通過神經(jīng)元操作治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤提供了可能。光遺傳工具能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)元膜上受體的激活，這通過神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)瘤活性影響腫瘤行為。在較近的一項探索性研究中，Trks被設(shè)計成具有DrBphP的光敏重要模塊，稱為Dr-Trk光激酶，它被遠(yuǎn)紅外(FR)光成功控制，并被近紅外光重新激活。值得注意的是，光學(xué)調(diào)節(jié)可能局限于Dr-Trk的單個分子，而相反，即使選擇性化學(xué)受體酪氨酸激酶控制劑通常也同時控制幾個靶標(biāo)。此外，F(xiàn)R光的控制作用類似于藥理學(xué)控制。除了對膜受體的調(diào)節(jié)作用，光遺傳技術(shù)也可用于調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動。已經(jīng)證明對γ-氨基丁酸能中間神經(jīng)元的光刺激導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤增殖受損。感覺刺激促進(jìn)了神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長，而這種作用僅限于視覺皮層中的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞?；趯ι窠?jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)瘤相互作用的認(rèn)識，光基因技術(shù)因其非侵入性和準(zhǔn)確性而具有較大的治療潛力。

　　神經(jīng)元樣細(xì)胞與膠質(zhì)瘤的共培養(yǎng)

　　神經(jīng)元類器官主要來源于胚胎干細(xì)胞或誘導(dǎo)多能細(xì)胞，重現(xiàn)了與人腦中發(fā)現(xiàn)的類似的多種結(jié)構(gòu)和功能(113).共培養(yǎng)系統(tǒng)為神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)展提供了合適的微環(huán)境，并與其他TME決定簇相互作用，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元。腦類器官和GSCs構(gòu)成了一個特別的三維系統(tǒng)，可用于進(jìn)一步驗證上述神經(jīng)元相互作用因子的功能，包括神經(jīng)遞質(zhì)和跨突觸蛋白(包括NLGN3及其修飾酶ADAM。超分辨率成像技術(shù)顯示，GSCs通過形成含有突觸前囊泡的直接半突觸，對成熟神經(jīng)元產(chǎn)生了增強(qiáng)的趨向性，對其內(nèi)部結(jié)構(gòu)的完整解釋有待進(jìn)一步研究。值得注意的是，共培養(yǎng)系統(tǒng)為神經(jīng)膠質(zhì)瘤侵襲的高級研究和篩選抗侵襲化合物提供了一種“非傳統(tǒng)的”方法。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)結(jié)合神經(jīng)器官樣細(xì)胞為研究膠質(zhì)瘤異質(zhì)性和侵襲性以及周圍器官樣細(xì)胞在膠質(zhì)瘤相互作用中的轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征提供了新的視角。因此，潛在治療靶點的特異性轉(zhuǎn)錄變化被認(rèn)為能夠以患者特異性方式篩選合適藥物。一項較新研究積累了膠質(zhì)瘤患者認(rèn)知和電生理神經(jīng)反應(yīng)的證據(jù)，以分析功能整合對臨床結(jié)果的影響。所獲得的結(jié)果表明，具有增加的功能連接性的神經(jīng)膠質(zhì)瘤通過在某些皮層區(qū)域。神經(jīng)元類器官和神經(jīng)膠質(zhì)瘤的共培養(yǎng)作為一種更具特征性和更易獲得的工具，在理論上是可行的，可用于研究神經(jīng)膠質(zhì)瘤與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的整合，并且該技術(shù)可能產(chǎn)生提供認(rèn)知結(jié)果和存活的治療策略。