INC國(guó)際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán)旗下世界神經(jīng)外科顧問團(tuán)(WANG)成員、世界神經(jīng)外科聯(lián)合會(huì)(WFNS)顱底手術(shù)委員會(huì)前主席Sebastien Froelich教授(塞巴斯蒂安·福洛里希，“福教授”)多年來(lái)專注于顱底腫瘤的學(xué)術(shù)研究和臨床實(shí)踐。腦膜瘤是他的主要研究領(lǐng)域之一。

　　在接受INC專訪時(shí)，他表示：“我的主要研究方向是女性患者出于多種原因使用的黃體酮治療與腦膜瘤之間的關(guān)系。它們之間存在密切的聯(lián)系，有時(shí)候僅僅是停止使用該藥物，就能無(wú)需手術(shù)治療。因?yàn)檫@種藥物可能會(huì)促進(jìn)某些腦膜瘤的生長(zhǎng)，甚至加速它們的復(fù)發(fā)。”

　　正如福教授所述，他對(duì)于醋酸環(huán)丙孕酮(CA)與腦膜瘤之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了深入研究，并且圍繞該課題發(fā)表了眾多學(xué)術(shù)論文。

　　雖然腦膜瘤大多為良性腫瘤，生長(zhǎng)較為緩慢，且手術(shù)或放療的必要性相對(duì)較低，但它依然是一種有可能導(dǎo)致顱內(nèi)損害的病變。

　　上世紀(jì)90年代，科研人員成功研發(fā)了一種預(yù)防流產(chǎn)的孕激素類藥物。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，一個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)引起了他們的注意：服用該藥物的懷孕大鼠所生的后代幾乎全部為雌性。但進(jìn)一步的染色體檢測(cè)揭示了一個(gè)驚人的事實(shí)——其中約半數(shù)幼崽在遺傳學(xué)上其實(shí)是雄性。由此表明該孕激素藥物具備抗雄激素的特性。

　　該藥物即為醋酸環(huán)丙孕酮。它屬于第一代孕激素類藥物，并且是較早用于醫(yī)療目的的抗雄激素藥物。在全球多數(shù)國(guó)家，它得到了廣泛的應(yīng)用，既可作為避孕藥的一種成分，也可治療與高雄激素水平相關(guān)的疾病，如痤瘡、多毛癥、性早熟和前列腺癌，此外，還用于跨性別女性的激素治療。

　　自2007年起，就有病例報(bào)告指出長(zhǎng)期服用高劑量(每日25-100毫克)醋酸環(huán)丙孕酮與腦膜瘤的發(fā)生有關(guān)。不同劑量(10毫克、50毫克和100毫克)的醋酸環(huán)丙孕酮藥品分別于2009年、2011年和2013年更新了使用說(shuō)明書，以警示長(zhǎng)期使用該藥物的患者可能發(fā)生的腦膜瘤風(fēng)險(xiǎn)。

全球范圍內(nèi)醋酸環(huán)丙孕酮的應(yīng)用狀況如下：綠色區(qū)域表示可以與低劑量雌激素聯(lián)合使用，深藍(lán)色區(qū)域表示可以單獨(dú)使用高劑量，而淺藍(lán)色區(qū)域則表示既可以單獨(dú)使用高劑量也可以與低劑量雌激素聯(lián)合使用。

　　病例：停止服用CA后腦膜瘤體積減小

　　該案例出自福教授所發(fā)表的學(xué)術(shù)論文，其中呈現(xiàn)了醋酸環(huán)丙孕酮(CA)與腦膜瘤治療之間的相關(guān)案例，驗(yàn)證了二者之間的聯(lián)系。

福教授發(fā)布于《Journal of Ophthalmic and Vision Research》上的論文：《Regression of Giant Olfactory Groove Meningioma and Complete Visual Acuity Recovery after Discontinuation of Cyproterone Acetate》(案例報(bào)告：在停用醋酸環(huán)丙孕酮后巨型嗅溝腦膜瘤的消退和視力的完全恢復(fù))

　　這是一位65歲的女性病患，她在過(guò)往持續(xù)接受醋酸環(huán)丙孕酮(CA)的治療。

　　在過(guò)去一年里，她逐漸感到疲乏、注意力下降，并且出現(xiàn)了視力問題。經(jīng)過(guò)一系列醫(yī)療檢查，結(jié)果顯示，她的腦內(nèi)長(zhǎng)有一個(gè)巨大的嗅溝腦膜瘤，伴隨視交叉癥。幸運(yùn)的是，她的眼科檢查并未顯示出異常。因此，醫(yī)生決定對(duì)她通過(guò)密集的成像和眼科監(jiān)測(cè)來(lái)延長(zhǎng)她觀察期，且建議她停止使用醋酸環(huán)丙孕酮。

該患者停止服藥前的磁共振成像(MRI)影像，顯示了視神經(jīng)與腦膜瘤之間的位置關(guān)系。

　　在停用CA治療后的第5個(gè)月和第18個(gè)月，患者分別進(jìn)行了醫(yī)療隨訪。在第二次隨訪中，通過(guò)MRI檢查發(fā)現(xiàn)，她的腦膜瘤體積顯著地持續(xù)性縮小，由最初的69平方厘米下降至35平方厘米。

該患者停止服藥后的磁共振成像(MRI)影像

　　論文分享：長(zhǎng)期服用大劑量CA與女性罹患腦膜瘤的風(fēng)險(xiǎn)率

　　在另一篇論文中，福教授則與其他研究人員一同開展了一起大型隊(duì)列研究，進(jìn)一步探索了長(zhǎng)期攝入高劑量的醋酸環(huán)丙孕酮與女性罹患腦膜瘤的風(fēng)險(xiǎn)率之間的關(guān)系。

該研究結(jié)果出自福教授發(fā)布于《Bmj-british Medical Journal 》上的論文：《Use of high dose cyproterone acetate and risk of intracranial meningioma in women: cohort study》(高劑量醋酸環(huán)丙孕酮使用與女性顱內(nèi)腦膜瘤風(fēng)險(xiǎn)：隊(duì)列研究)

　　該研究在法國(guó)開展，使用了法國(guó)行政醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫(kù)(SNDS)的數(shù)據(jù)。其主要研究對(duì)象為2007年至2014年間開始服用高劑量醋酸環(huán)丙孕酮的女性群體(年齡范圍7至70歲)，持續(xù)跟蹤至2015年年底。

　　研究中將高劑量定義為前六個(gè)月內(nèi)累積服用量達(dá)到或超過(guò)3克，而將服用量低于3克的群體作為低劑量的對(duì)照組。研究中共有253.777名參與者，其中54.9%(即139.222名)被分配到大劑量組，剩余的114.555名參與者構(gòu)成了對(duì)照組。

研究篩選流程示意圖

　　在高劑量組中，記錄到69例需要手術(shù)或放療的腦膜瘤病例，相比之下，對(duì)照組僅有20例。兩組的發(fā)病率分別為每10萬(wàn)人年23.8例和每10萬(wàn)人年4.5例。在校正了多種影響因素后，結(jié)論為高劑量組患腦膜瘤的風(fēng)險(xiǎn)相較于對(duì)照組提高了5.6倍。

　　通過(guò)對(duì)累積劑量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示出明顯的劑量效應(yīng)。在累積劑量12克以下的高劑量組中，并未觀察到顯著的風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，當(dāng)累積劑量超過(guò)30克時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)迅速上升。在30-60克的亞組中，風(fēng)險(xiǎn)增加了10.3倍;而在60克及以上的亞組中，風(fēng)險(xiǎn)增加了20.7倍。

　　幸運(yùn)的是，停藥后這種增加的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)逐漸降低。停藥一年后，高劑量組患腦膜瘤的風(fēng)險(xiǎn)降至對(duì)照組的1.8倍，而對(duì)于累積劑量達(dá)到12克及以上的患者，風(fēng)險(xiǎn)則降至4.2倍。

　　研究團(tuán)隊(duì)還對(duì)隊(duì)列中服用醋酸環(huán)丙孕酮的跨性別女性進(jìn)行了研究。在高劑量組中，有3名跨性別女性發(fā)生腦膜瘤，其發(fā)病率為每10萬(wàn)人年20.7例，而在對(duì)照組中并未有腦膜瘤病例報(bào)告。然而，這一發(fā)現(xiàn)在跨性別女性中并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性(p=0.08)，并且這3名患者的日劑量在100-150毫克之間，屬于較高的劑量水平。

　　在2006年就開始使用醋酸環(huán)丙孕酮的女性補(bǔ)充群體(共123.997人)中，按照相同標(biāo)準(zhǔn)劃分的高劑量組中服用雌激素的比例也較高(55.5% 對(duì)比 31.9%)。高劑量組中腦膜瘤的發(fā)病率達(dá)到每10萬(wàn)人年141例(共447人)，與對(duì)照組相比，風(fēng)險(xiǎn)增加了20.2倍。

　　在上述兩個(gè)隊(duì)列中，所有服用醋酸環(huán)丙孕酮并發(fā)展為腦膜瘤的患者中，有96%的患者接受了手術(shù)治療，而4%的患者接受了放療，其中大多數(shù)患者的年齡超過(guò)45歲(占比60.5%)。

　　高劑量組和對(duì)照組患者在腦膜瘤的發(fā)生位置上存在顯著差異。在高劑量組中，常見的腦膜瘤位置是前顱底和中顱底，特別是前顱底，高劑量組發(fā)生前顱底腦膜瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加了47倍。

　　這些數(shù)據(jù)表明，在女性中，高劑量醋酸環(huán)丙孕酮的使用與腦膜瘤風(fēng)險(xiǎn)的顯著上升相關(guān)，并且這種風(fēng)險(xiǎn)隨著劑量的累積而增加。而在停藥后，這種增加的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)降低。

　　黃體酮與腦膜瘤的發(fā)病和生長(zhǎng)密切相關(guān)，其作用機(jī)制可能包括激素受體介導(dǎo)的細(xì)胞增殖、信號(hào)通路激活和免疫環(huán)境調(diào)節(jié)等方面。針對(duì)這一關(guān)聯(lián)，需要更深入的研究來(lái)優(yōu)化治療和預(yù)防策略。

　　黃體酮與腦膜瘤發(fā)病的作用機(jī)制

　　1、激素受體介導(dǎo)

　　1)腦膜瘤中的孕激素受體表達(dá)：研究發(fā)現(xiàn)，大約70%-80%的腦膜瘤表達(dá)孕激素受體(PR)。黃體酮通過(guò)與腦膜瘤細(xì)胞中的孕激素受體結(jié)合，可能促進(jìn)細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)。

　　2)與雌激素的協(xié)同作用：部分腦膜瘤同時(shí)表達(dá)雌激素受體(ER)。孕激素可能通過(guò)與雌激素受體的協(xié)同作用進(jìn)一步加速腦膜瘤的生長(zhǎng)。

　　2、細(xì)胞信號(hào)通路激活

　　1)PI3K/AKT/mTOR通路：孕激素可能通過(guò)激活PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，增強(qiáng)腦膜瘤細(xì)胞的存活和增殖能力。

　　2)VEGF相關(guān)血管生成：孕激素可能促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的分泌，增加腫瘤血管生成，為腦膜瘤的生長(zhǎng)提供支持。

　　3、炎癥和免疫環(huán)境變化

　　孕激素可能通過(guò)調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，減少免疫系統(tǒng)對(duì)腦膜瘤細(xì)胞的識(shí)別和清除，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

　　4、遺傳和表觀遺傳機(jī)制

　　長(zhǎng)期孕激素暴露可能通過(guò)影響基因表達(dá)和DNA甲基化狀態(tài)，促進(jìn)腦膜瘤相關(guān)基因(如NF2基因)突變或異常表達(dá)。

　　臨床意義

　　風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：對(duì)于有腦膜瘤家族史或其他高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估使用黃體酮類藥物的風(fēng)險(xiǎn)。

　　診斷和治療：對(duì)于孕激素受體陽(yáng)性的腦膜瘤，可能需要重新評(píng)估激素治療的必要性。而針對(duì)激素受體的靶向治療，如抗孕激素藥物(如米非司酮)，可能成為治療的一部分。

　　預(yù)防措施

　　避免長(zhǎng)期或高劑量使用黃體酮類藥物，特別是絕經(jīng)期女性和有腦膜瘤風(fēng)險(xiǎn)的患者。

　　在治療腦膜瘤時(shí)，可以考慮檢測(cè)腫瘤的孕激素受體狀態(tài)，以指導(dǎo)個(gè)性化治療策略。

　　腦膜瘤在女性中的發(fā)病率較高，女性與男性的比例大約為2:1或3:1.一些研究提供了證據(jù)，表明激素因素可能在腦膜瘤的形成中扮演了一定的角色。特別是在孕期，女性體內(nèi)分泌的高劑量具有抗雄激素作用的環(huán)丙孕酮，隨著累積劑量的增加，可能會(huì)小幅提高腦膜瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

　　而在腦膜瘤的幾種常見治療方案中，手術(shù)是一種根本性的治療方式。然而，腦膜瘤所在位置往往涉及到復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，需要精確的操作和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。此外，腫瘤的切除程度對(duì)患者的預(yù)后有著重要影響。因此，在考慮采取手術(shù)治療腦膜瘤的過(guò)程中，選擇一位經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)外科醫(yī)生顯得尤為關(guān)鍵。

• 所屬欄目：腦膜瘤
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