《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）較新綜述丨兒童這3大腦瘤生存期有提高嗎？如何合適治療？
發(fā)布時(shí)間：2022-10-08 17:48:41 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：兒童腦瘤
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女孩腦瘤奇跡般消失醫(yī)生也無法解釋原因 掃描對(duì)比圖 據(jù)今日美國12月18日?qǐng)?bào)道，美國德克薩斯州海斯縣一名女孩患腦瘤，且無法手術(shù)，但近日，女孩腦中的腦瘤奇跡般的消失了，醫(yī)生也無法解釋
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女孩腦瘤奇跡般消失醫(yī)生也無法解釋原因……
掃描對(duì)比圖
據(jù)今日美國12月18日?qǐng)?bào)道，美國德克薩斯州海斯縣一名女孩患腦瘤，且無法手術(shù)，但近日，女孩腦中的腦瘤奇跡般的消失了，醫(yī)生也無法解釋原因。現(xiàn)在，德克薩斯州11歲女孩Roxli Doss正在做她喜歡做的事，那就是騎馬。她的父親Scott Doss說“她和以前一樣活潑”。
很難想象，就在今年6月Roxli被診斷出患有腦干腫瘤（DIPG），而且無法進(jìn)行手術(shù)。
德克薩斯州奧斯汀戴爾兒童醫(yī)療中心的Virginia Harrod醫(yī)生說：“這種疾病少見，但我們確實(shí)發(fā)現(xiàn)了它，這是一種致命疾病。會(huì)導(dǎo)致吞咽能力下降，或者視力下降，說話能力下降，較終會(huì)導(dǎo)致呼吸困難。”
Harrod醫(yī)生說這名11歲的女孩接受了數(shù)周的放射治療，盡管目前還沒有治愈方法。8月，Roxli的家人還為她舉行了一次慈善活動(dòng)，社區(qū)作出了很大的支持。
Roxli的父母所能做的就是祈禱奇跡出現(xiàn)，“感謝上帝，我們等到了。”Roxli的父母喜較而泣地說。
Harrod醫(yī)生說：“當(dāng)我一開始看到MRI（核磁共振掃描）時(shí)，我也覺得難以置信，MRI檢測(cè)不到腫瘤了，這真的很不尋常。”
Roxli的父親說“多家醫(yī)院和多名醫(yī)生都確認(rèn)這確實(shí)是DIPG”，但醫(yī)生們也無法解釋腫瘤消失的原因。
從無藥可治到無跡可尋，這家人說現(xiàn)在他們只有感謝上帝了。Roxli的父母說醫(yī)生對(duì)她的掃描進(jìn)行了反復(fù)檢查，只是為了確認(rèn)結(jié)果，Roxli還將繼續(xù)接受治療，如免疫治療，作為預(yù)防措施。Roxli的父親說：“我們不知道她會(huì)健康多久，看看她，她做得很棒。”
兒童“腫瘤”——腦瘤
癌癥是兒童四大死亡原因，2014年的報(bào)告每10個(gè)死亡兒童約有一人是死于癌癥，在美國其中的四分之一為腦癌，大約為534；在過去的數(shù)十年里，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示“血癌”——白血病是兒童癌癥的主要類型。近年來，隨著化療、放療、骨髓移植的進(jìn)步，多數(shù)白血病可以治愈。
美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）數(shù)據(jù)揭示：自2014年開始，腦瘤正式取代白血病成為新的兒童腫瘤，腦瘤成為一多發(fā)兒童實(shí)體瘤，成為兒童一殺手。
與“退居二線”的兒童白血病相比，兒童腦瘤的“殺傷力”更大。2022年5月19日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表綜述《兒童腦腫瘤》，重點(diǎn)討論基于分子生物學(xué)證據(jù)的兒童腦腫瘤較新分類，以及其中較具代表性的膠質(zhì)瘤和CNS胚胎性腫瘤。本文在此簡介其主要內(nèi)容。
兒童腦腫瘤的分類
2021年發(fā)布的五版國際衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類（CNS5）對(duì)腦腫瘤分類法作出變更，強(qiáng)調(diào)了分子診斷特征。這樣就產(chǎn)生了包含分子生物標(biāo)志物和傳統(tǒng)分類（組織學(xué)、超微結(jié)構(gòu)和免疫組化特征）的混合命名法，這些變更反映了基于遺傳特征確定診斷類別的趨勢(shì)，遺傳特征在許多情況下會(huì)驅(qū)動(dòng)預(yù)后并提示潛在治療靶點(diǎn)。
膠質(zhì)瘤
1、兒童型彌漫性低級(jí)別膠質(zhì)瘤
低級(jí)別膠質(zhì)瘤是兒童較常見的腦腫瘤，如果將混合型膠質(zhì)神經(jīng)元和神經(jīng)元腫瘤也涵蓋在內(nèi)，低級(jí)別膠質(zhì)瘤將占全部病例的1/3（圖1A）。這組腫瘤具有異質(zhì)性；與成人低級(jí)別膠質(zhì)瘤不同，兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤很少轉(zhuǎn)化為更高級(jí)別腫瘤。成人低級(jí)別膠質(zhì)瘤（可轉(zhuǎn)化為更高級(jí)別腫瘤）中常見的IDH1或IDH2突變體在兒童腫瘤中要少見得多。
▲圖1.兒童典型腦腫瘤的T1加權(quán)增強(qiáng)磁共振成像（MRI）掃描
MRI掃描顯示出兒童腦腫瘤在部位、大小、強(qiáng)化和內(nèi)部結(jié)構(gòu)方面的異質(zhì)性。
大多數(shù)兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的初始治療是手術(shù)，旨在建立組織診斷并較大水平實(shí)現(xiàn)順利切除。在一項(xiàng)大規(guī)模國際性研究中，低級(jí)別膠質(zhì)瘤患兒的5年無進(jìn)展生存率為69%，總生存率為95%。進(jìn)展的危險(xiǎn)因素是低齡、切除不完全、纖維性組織學(xué)特征及下丘腦或視交叉部位。
放療對(duì)復(fù)發(fā)或殘留的低級(jí)別膠質(zhì)瘤合適，5年無進(jìn)展生存率為71%，總生存率為93%。因年齡、解剖部位和遺傳特征而有腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的患兒常采用輔助化療，原因是擔(dān)心放療對(duì)發(fā)育期的腦部產(chǎn)生神經(jīng)毒性。
目前已采用可能比傳統(tǒng)化療療效更好、毒性更低的藥物靶向分子改變。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)BRAF的體細(xì)胞改變或NF1的生殖細(xì)胞系改變可能在腫瘤發(fā)生中起作用。一些低級(jí)別膠質(zhì)瘤發(fā)生了BRAF改變，BRAF編碼MAPK通路的下游調(diào)節(jié)因子絲氨酸-蘇氨酸激酶蛋白（BRAF）。兩種常見的BRAF改變是BRAF V600E癌基因的點(diǎn)突變及BRAF與另一個(gè)未知功能的大基因KIAA1549的融合（表1）。
▲表1.兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤中的BRAF癌基因改變
2、毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤
較常見的兒童星形細(xì)胞瘤是毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，約占兒童、青少年和年輕成人（＜20歲）腦腫瘤的20%（圖1B）。它們通常生長緩慢且范圍局限，10年生存率超過90%。這些腫瘤大多位于小腦和鞍上區(qū)，但也可出現(xiàn)在其他部位。盡管毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤很少發(fā)生惡變，并且通常預(yù)后良好，但仍有20%結(jié)局不良，出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或播散。KIAA1549–BRAF融合發(fā)生于80%～90%的毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤，是顱后窩部位的腫瘤，并且可能與總生存期延長相關(guān)。
3、兒童型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤
兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤占兒童腦腫瘤的10%，預(yù)后不良（表2）。兒童型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療是局部姑息性放療，但長期生存率很低，而且結(jié)局在過去50年間并無明顯好轉(zhuǎn)。高級(jí)別膠質(zhì)瘤患兒的3年無事件生存率和總生存率分別為10%和20%。腦橋彌漫性中線膠質(zhì)瘤的結(jié)局較差，不接受放療的情況下，中位生存期為4個(gè)月，接受放療的情況下，中位生存期也只有8～11個(gè)月。一般而言，化療對(duì)兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤的效果有限。
目前在研的其他療法包括免疫檢查點(diǎn)控制劑、嵌合抗原受體T細(xì)胞療法、惡性腫瘤疫苗和溶瘤病毒療法。
▲表2.兒童型彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤
目前已發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤的4種亞型。
一種亞型是彌漫性中線膠質(zhì)瘤，這是一種致死性較高的腫瘤，患病人群為幼童，并且不可切除。新術(shù)語“H3K27-改變”取代了之前的術(shù)語“H3K27突變”，因?yàn)橐寻l(fā)現(xiàn)了其他分子改變。對(duì)彌漫性中線膠質(zhì)瘤進(jìn)行的甲基化研究已發(fā)現(xiàn)組蛋白H3中的致癌性組蛋白錯(cuò)義點(diǎn)突變。這些腫瘤患者的生存期比野生型腫瘤患者要差（圖1C）。H3K27改變可以比組織學(xué)分級(jí)更好地評(píng)估預(yù)后。H3K27改變似乎是兒童彌漫性中線高級(jí)別膠質(zhì)瘤的特異性改變。
二種亞型是彌漫性半球膠質(zhì)瘤，H3G34-突變型，該亞型起源于較年長兒童和年輕成人的大腦半球。該腫瘤還與其他基因改變相關(guān)，包括α-地中海貧血X連鎖（ATRX）和TP53腫瘤蛋白53（TP53）突變，以及O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）啟動(dòng)子甲基化。組蛋白突變見于80%以上的中線高級(jí)別膠質(zhì)瘤，以及40%以上的大腦半球膠質(zhì)瘤，主要發(fā)生于兒童。
三種亞型是彌漫性兒童型高級(jí)別膠質(zhì)瘤，H3野生型和IDH野生型（圖1D）。這是一種侵襲性腫瘤，通常見于大腦半球，預(yù)后不良。
四種亞型是新生兒和嬰兒中一種具有臨床獨(dú)特性的腫瘤，稱為嬰兒型半球膠質(zhì)瘤，該腫瘤通常攜帶受體酪氨酸激酶基因融合，包括ALK、NTRK1/2/3、ROS1和MET4。這些激酶改變有可能成為治療靶點(diǎn)，初步研究提示，激酶融合陽性腫瘤患者的結(jié)局好轉(zhuǎn)。
室管膜瘤
室管膜瘤是繼膠質(zhì)瘤和髓母細(xì)胞瘤之后，三常見的兒童腦腫瘤，占兒童CNS腫瘤的5%～10%；90%發(fā)生于顱內(nèi)，大多數(shù)起源于顱后窩，其余發(fā)生于脊髓。室管膜瘤是一組異質(zhì)性腫瘤，根據(jù)組織學(xué)特征、分子特征和部位進(jìn)行分類，至少有9種分子亞型。
室管膜瘤根據(jù)間變程度分為1級(jí)、2級(jí)或3級(jí)。少見的室管膜下室管膜瘤為1級(jí)。2級(jí)和3級(jí)室管膜瘤位于幕上或幕下（表3）。幕上室管膜瘤根據(jù)兩種致癌性分子融合進(jìn)行分類。C11orf95-RELA融合發(fā)生于70%的病例，這一融合導(dǎo)致核因子κB信號(hào)通路出現(xiàn)組成型激活（圖1E）。C11orf95基因的新命名為ZFTA；ZFTA可與更多配體融合，而不僅僅是RELA。另外一個(gè)融合涉及YAP1。據(jù)報(bào)道，與YAP1融合相比，新命名的ZFTA融合可以比組織學(xué)分類更好地評(píng)估臨床病程，并導(dǎo)致更差預(yù)后。
▲表3.兒童室管膜瘤
顱后窩室管膜瘤根據(jù)甲基化組學(xué)（methylomic）特征細(xì)分成兩種較常見的亞型：PFA和PFB室管膜瘤。前者主要發(fā)生于嬰兒，位于外側(cè)，預(yù)后比PFB室管膜瘤差。與PFB腫瘤相比，PFA腫瘤存在H3K27三甲基化表觀遺傳標(biāo)志物的相對(duì)缺失。PFB亞型發(fā)生于較年長兒童，一般預(yù)后較好（圖1F）。然而，當(dāng)PFA組和PFB組患兒接受適形放療時(shí)，未發(fā)現(xiàn)預(yù)后價(jià)值。
非轉(zhuǎn)移性室管膜瘤患兒首先接受較大限度順利切除術(shù)，之后接受局部適形放療，嬰兒除外?；煹淖饔蒙形创_定，但正在研究中。盡管手術(shù)和放療取得了進(jìn)展，但兒童室管膜瘤的遠(yuǎn)期結(jié)局仍然不良，10年總生存率和無進(jìn)展生存率分別為50%和30%。
髓母細(xì)胞瘤
低級(jí)別膠質(zhì)瘤是較常見的兒童腦腫瘤，而髓母細(xì)胞瘤是較常見的兒童惡性腦腫瘤。髓母細(xì)胞瘤通常起源于小腦，患者表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高或小腦功能障礙。髓母細(xì)胞瘤占兒童胚胎性腫瘤的60%以上，70%發(fā)生于10歲以下兒童，且患病男童多于女童，但年齡和性別差異因腫瘤亞型而異。1/3的病例發(fā)生于3歲以下兒童。
與髓母細(xì)胞瘤患兒結(jié)局不良相關(guān)的因素包括：體積大、就診時(shí)為播散性疾病、年齡?。ǎ?歲）以及術(shù)后影像學(xué)檢查顯示殘留腫瘤大于1.5 cm。
CNS5系統(tǒng)如今包含兩種類型的髓母細(xì)胞瘤：分子定義的髓母細(xì)胞瘤和組織學(xué)定義的髓母細(xì)胞瘤。分子定義的髓母細(xì)胞瘤包含4個(gè)亞型，每個(gè)亞型具有獨(dú)特的甲基組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征，以及獨(dú)特的臨床行為（表4）。遺傳分析已確定了亞型的亞類，并提出了新治療策略。
▲表4.分子定義的髓母細(xì)胞瘤*
WNT活化型髓母細(xì)胞瘤
無翼/集成信號(hào)通路（WNT）活化亞型占全部髓母細(xì)胞瘤的10%，患病男童和女童比例相同，發(fā)生于較年長兒童或青少年（圖1G）。腫瘤位于小腦中線，有時(shí)累及小腦腳和腦干。WNT型髓母細(xì)胞瘤具有典型的組織學(xué)特征，通常與CTNNB1編碼的β-連環(huán)蛋白累積相關(guān)。CTNNB1突變見于90%的病例，并導(dǎo)致核β-連環(huán)蛋白積累，而后者會(huì)促進(jìn)腫瘤發(fā)生。
這些腫瘤的預(yù)后好，10年無事件生存率超過95%。它們具有由過量突變β-連環(huán)蛋白驅(qū)動(dòng)的異常通透性血管系統(tǒng)，這損害了血腦屏障，有可能可以采用化療。WNT型腫瘤的這一特征可以解釋為什么有些患者發(fā)生出血。因?yàn)閃NT型腫瘤患者的生存期良好，所以目前正在研究減少放療和化療的治療策略。
SHH活化型髓母細(xì)胞瘤
音猬因子（SHH）活化型髓母細(xì)胞瘤占髓母細(xì)胞瘤的30%，兩種性別均衡分布，發(fā)生于幼童和年輕成人（圖1H）。SHH型髓母細(xì)胞瘤可根據(jù)TP53腫瘤控制基因的存在或缺失情況進(jìn)行分層。TP53突變（發(fā)生于9%的病例）是腫瘤發(fā)生的驅(qū)動(dòng)因素，預(yù)示著預(yù)后不良，而WNT型腫瘤中的TP53突變不影響結(jié)局。SHH型髓母細(xì)胞瘤的分子分層有助于我們對(duì)靶向療法開展臨床試驗(yàn)。一個(gè)例子是應(yīng)用新型SMO控制劑vismodegib和sonidegib治療難治性或復(fù)發(fā)性SHH型髓母細(xì)胞瘤。
非WNT/非SHH活化型髓母細(xì)胞瘤
在目前的命名法中，非WNT/非SHH亞型包括3亞型和4亞型髓母細(xì)胞瘤。不同于WNT型和SHH型髓母細(xì)胞瘤，上述腫瘤的患病男童多于女童，并且就診時(shí)很有可能已發(fā)生轉(zhuǎn)移。它們位于小腦中線，通常具有經(jīng)典型或大細(xì)胞/間變型組織學(xué)特征。潛在驅(qū)動(dòng)突變尚未確定（圖1I）。
3亞型腫瘤占髓母細(xì)胞瘤的25%，發(fā)生于嬰兒和兒童，預(yù)后較差，5年總生存率為50%。細(xì)胞遺傳學(xué)異常常見，包括見于近一半病例的等臂染色體（鏡像）17q。對(duì)于幼童（＜3歲），手術(shù)切除后可給予新型療法，包括大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞挽救療法以及根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)采用的其他方案，目的是延遲放療，避免清髓。
4亞型腫瘤較為常見，占全部髓母細(xì)胞瘤的35%。它們發(fā)生于較年長兒童和青少年，預(yù)后中等，5年總生存率為70%?；蚋淖儼∕YCN癌基因（6%的病例）和CDK6（5%～10%的病例）的擴(kuò)增。與3亞型髓母細(xì)胞瘤相似，這些腫瘤有數(shù)種染色體畸變，80%的病例存在等臂染色體17q。他們被分成富含等臂染色體17q的高危組（10年總生存率為36%），以及11號(hào)染色體缺失和MYCN擴(kuò)增的低危組（10年總生存率為72%，這一生存率是高危組的2倍）。
髓母細(xì)胞瘤的治療包括較大限度順利切除，以及之后的全腦全脊髓放療和化療。目前的研究集中在WNT型髓母細(xì)胞瘤治療方案的降級(jí)（目的是減輕全腦全脊髓放療和化療的毒性）、靶向SHH型髓母細(xì)胞瘤SMO及其下游通路的療法，以及針對(duì)3亞型和4亞型非WNT/非SHH型髓母細(xì)胞瘤的風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整治療。
- 所屬欄目：腦瘤
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- 更新時(shí)間：2022-10-12 09:48:22
