髓系淋巴瘤惡化的關鍵因素是什么？在多數急性髓細胞性白血病(AML)患者中，MDMX蛋白都有表現。較近在《CancerCell》雜志上發(fā)表的一項研究中，來自美國愛因斯坦醫(yī)學院的UlrichSteidl團隊發(fā)現：MDMX過表現增加了白血病前干細胞的數量和競爭優(yōu)勢。

　　雖然抑癌基因p53的突變在各種實體瘤中很常見，但在AML患者中卻比較少見(占患者的10%)。p53蛋白的功能在大多數TP53正常的AML中受到控制因子MurineDoubleMinute2和MurineDoubleMinuteX的控制。此外，MDMX是一種與p53相互作用并阻止其刺激的蛋白質，在大多數AML患者(約90%)中表達過。

　　之前的研究已經證明，帶正常TP53的AML對新型MDMX/MDM2雙重控制劑(ALRN-6924)有反應，目前正在進行一些臨床試驗。然而，尚未研究MDMX表達的致病性及其對正?；虍惓Ｔ煅δ艿挠绊?，這對白血病轉化早期的干細胞畸變尤為重要。

　　為了研究MDMX在正常和惡性造血中的過度表達，作者建立了MDMX轉基因鼠模型(Mdmx-Tg)，在長期潛伏期(中位數為550天)后死于各種實體瘤或淋巴瘤。

　　研究發(fā)現，MDMX過度表達增加了轉基因鼠造血干細胞的數量、增殖和競爭力。在此基礎上，作者發(fā)現，MDMX過度表達與其他髓病相關的等位基因一起，作為白血病早期向AML過渡的驅動力。之后，作者通過轉錄組學的分析發(fā)現，MDMX的過度表達會導致白血病轉化早期干細胞中Wnt/β-Catenin信號活性的提高，這是由MDMX和CK1α的物理相互作用引起的。

　　通過化學控制Wnt/β-Catenin活性或人為提高CK1α的表達水平，可以合適挽救MDMX表達后白血病轉化前干細胞的致癌特性。作者分析了p53基因在該信號中的參與，結果表明，MDMX驅動的骨髓干細胞擴張和Wnt/β-Catenin上升不受p53基因的影響。

　　綜上所述，作者通過新的老鼠模型發(fā)現，MDMX表達會觸發(fā)各種慢性/無癥狀的白血病早期發(fā)展成AML。轉錄組學和蛋白質組學研究表明，MDMX表達通過刺激白血病轉化前干細胞中的Wnt/β-Catenin信號來促進癌癥。研究表明，MDMX表達是白血病早期向AML轉變的關鍵，Wnt/β-Catenin信號是非典型的MDMX下游信號，具有預防和治療癌癥的潛力。

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• 更新時間：2021-07-23 16:19:40

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