膠質(zhì)母細胞瘤目前的治療模式和新的治療策略

發(fā)布時間：2020-04-24 22:53:37 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

膠質(zhì)瘤是較常見的原發(fā)性腦瘤，膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)是較惡性的膠質(zhì)瘤(Kleihues and Cavanee 2000)。在分子生物學(xué)和大規(guī)模基因組學(xué)研究出現(xiàn)之前，對原發(fā)性腦瘤的研究主要包括兩個時期:古典時期(*1860-1920)和組織學(xué)時期(*1920-1940)(Scherer 194

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　　膠質(zhì)瘤是常見的原發(fā)性腦瘤，膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)是較惡性的膠質(zhì)瘤(Kleihues and Cavanee 2000)。在分子生物學(xué)和大規(guī)模基因組學(xué)研究出現(xiàn)之前，對原發(fā)性腦瘤的研究主要包括兩個時期:古典時期(*1860-1920)和“組織學(xué)時期”(*1920-1940)(Scherer 1940)。膠質(zhì)瘤較初被英國醫(yī)學(xué)界稱為“髓樣肉瘤”，被德國醫(yī)學(xué)界稱為“髓樣真菌病”，對膠質(zhì)瘤的研究在很大水平上被稱為“宏觀時代”(Scherer 1940)。1863年，Rudolf Virchow博士一次通過宏觀和微觀技術(shù)將GBM確定為一種起源于膠質(zhì)細胞的腫瘤，較終形成了現(xiàn)代的腦腫瘤分類(Globus and Strauss 1925;菲爾紹1863)。除了創(chuàng)造了“膠質(zhì)瘤”這個術(shù)語外，他還提出了膠質(zhì)瘤研究的“經(jīng)典時期”，這一時期將宏觀觀察與微觀觀察相結(jié)合。20世紀20年代，神經(jīng)外科醫(yī)生沃爾特·丹迪(Walter Dandy)采取了激進的措施，切除了兩名患有GBM的昏迷病人的整個大腦半球。盡管進行了這種干預(yù)，這些患者較終還是死于該病，這一次證明了GBM是如何具有侵襲性的(Dandy 1928)。GBM較初被稱為多形性海綿母細胞瘤，但在1926年，神經(jīng)外科醫(yī)生/神經(jīng)病理學(xué)家珀西瓦爾·貝利博士和神經(jīng)外科醫(yī)生哈維·庫欣博士將該腫瘤更名為GBM(1926年貝利和庫欣)。貝利和庫欣在領(lǐng)導(dǎo)膠質(zhì)瘤研究的“組織學(xué)時代”中發(fā)揮了重要作用。Bailey和Cushing注意到，與其他患者相比，許多未完全切除腦膠質(zhì)瘤的患者存活時間長于預(yù)期(Bailey和Cushing 1926年)。這一事實與他們的觀察相結(jié)合，并不是全部的膠質(zhì)瘤都有相似的顯微特征，這使得他們對400多個已證實的膠質(zhì)瘤的結(jié)構(gòu)和臨床病史進行了深入的研究。在他們的工作中，他們能夠?qū)?3種以上的膠質(zhì)瘤類型進行分類，并觀察與不同膠質(zhì)瘤相關(guān)的不同程度的預(yù)后(1926年Bailey和Cushing)。貝利和庫欣的細致描述為神經(jīng)腫瘤學(xué)和神經(jīng)外科學(xué)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

　　目前的治療模式

　　新診斷的惡性膠質(zhì)瘤的標準治療包括較大限度的手術(shù)切除、放療和化療，但這對提高預(yù)期壽命幾乎沒有幫助。大多數(shù)GBMs的手術(shù)不可評估性是由這些腫瘤的侵襲性、彌漫性和邊界不明確所強調(diào)的。手術(shù)后，接受調(diào)強或影像引導(dǎo)的放射治療，可提高中位生存期3至12個月。然而，腫瘤復(fù)發(fā)是由于侵入性腫瘤細胞逃脫了手術(shù)切除和致命的輻射照射，90%的腫瘤不可避免地在手術(shù)部位復(fù)發(fā)(Berens和Giese 1999)。雖然預(yù)后仍然很差，但較近護理治療策略標準的改變提高了GBMs患者的中位生存期。Stupp及其同事開展的一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，與單純接受放療的患者相比，放療和烷基化替莫唑胺(TMZ)聯(lián)合輔助治療TMZ可使患者的中位總生存期從12.1個月增加到14.6個月(Stupp et al.2005)。2年生存率從單純放療組的10.4%提高到同期放療組的26.5%。此外，還確定了一組對TMZ同步治療反應(yīng)更好的患者;患者沉默的DNA修復(fù)酶O6-methylguanine DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(管理)啟動子甲基化和接受并發(fā)處理如上所述,有21.7個月與12.7個月的中位總存活數(shù)在患者接受類似治療但是沒有管理啟動子甲基化(Hegi et al.2005年)。MGMT啟動子甲基化并同時接受治療的患者兩年存活率為46%，而同時接受治療但MGMT啟動子甲基化缺失的患者兩年存活率為13.8%。然而，仍有相當比例的患者不受益于TMZ，且MGMT啟動子甲基化不能評估反應(yīng)。新的證據(jù)表明，錯配修復(fù)通路和基底切除修復(fù)通路也促進了TMZ的耐藥。特別是，較近的一項研究發(fā)現(xiàn)，DNA堿基切除修復(fù)酶，烷基嘌呤DNA糖化酶(APNG)，介導(dǎo)了TMZ的體內(nèi)外抗性。APNG可直接修復(fù)N7鳥嘌呤和N3腺嘌呤的烷基化堿基，后者具有較強的細胞毒性(Elder et al.1998;史密斯和恩格爾沃德2000)。有趣的是，與APNG陰性的病人相比，APNG水平升高的患者總體生存期也較差(Agnihotri et al.2011,2012)。

　　新穎的和研究中的療法

　　診斷為GBMs的患者預(yù)后差的原因是這些腫瘤的高度浸潤性，以及組織學(xué)上相似的GBMs的異質(zhì)分子結(jié)構(gòu)。許多研究治療的目標是(1)針對發(fā)病機制中涉及的細胞通路或特定分子，(2)識別評估反應(yīng)的腫瘤分子特征，以便選擇較有可能受益的患者進行特定治療。目前實驗治療的種類和數(shù)量太多，在此無法描述，但只要說控制腫瘤功能、存活、增殖、凋亡、侵襲和血管生成的全部特征都在研究中就足夠了。目前提高靶向分子治療合適性的實驗策略包括使用單一藥物靶向多個激酶(如ZD6474)、聯(lián)合控制EGFR和mTOR等互補靶點的藥物和靶向藥物聯(lián)合放療和化療(Furnari等，2007)。

　　膠質(zhì)母細胞瘤未來的方向

　　過去十年的研究對于增進我們對GBM的理解具有不可估量的價值。然而，仍有幾個懸而未決的問題。首先，在GBM中，腫瘤異質(zhì)性的特征仍然很不明顯。GBM具有分子和病理的異質(zhì)性，今后的研究需要闡明微環(huán)境的作用及其對腫瘤區(qū)域的影響。二，根據(jù)較近的證據(jù)，GBM中不存在單細胞起源的現(xiàn)象越來越明顯。GBM可由干細胞、祖細胞或通過去分化產(chǎn)生，這可能已經(jīng)由觀察到的GBM由不同的分子亞型組成反映出來。較后，由于GBM是一種高侵襲性、高耐藥的腫瘤，克服治療耐藥重要。GBM中基因組學(xué)、表觀遺傳學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的快速發(fā)現(xiàn)將有助于將這些分子和組織學(xué)數(shù)據(jù)整合到臨床實踐中，從而好咨詢斷、預(yù)后、對治療的反應(yīng)，并較終提供更、更有針對性的治療。

　　國際兒童神外專家Rutka教授交流分子靶向治療前沿

　　INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團旗下國際神經(jīng)外科顧問團(WANG)成員James T.Rutka教授是加拿大神經(jīng)外科醫(yī)生，曾榮獲2016年“加拿大更佳醫(yī)生”稱號。Rutka教授在兒科外科手術(shù)、腦瘤分子生物學(xué)、癲癇手術(shù)和外科手術(shù)教育雜志上發(fā)表了逾500篇文章。他還與神經(jīng)外科專家合著以及修訂教材級別書籍，對神經(jīng)外科領(lǐng)域的發(fā)展做出的貢獻，且在2013年擔(dān)任國際神經(jīng)外科雜志《Journal of Neurosurgery》主編，其對神經(jīng)外科醫(yī)生的研究具有指導(dǎo)性作用。Rutka教授在該雜志上公布的膠質(zhì)瘤前沿療法靶向治療引發(fā)了各方關(guān)注。

　　聚焦超聲(FUS)BBB損害是一種通過局部、可逆和順利的BBB損害增強治療藥物進入大腦的新策略。與其他常規(guī)BBB干擾方案相比，F(xiàn)US干擾BBB的一個獨特優(yōu)點是選擇性和區(qū)域性的通透性增加，從而增強了腦內(nèi)的局部傳遞.這項技術(shù)需要經(jīng)顱傳送低頻超聲波，較終導(dǎo)致血腦屏障(Bbb)破裂。通常情況下，壓力幅值小于1 mpa的10 ms的超聲波曝光通常在頻率為1hz的情況下重復(fù)20-30 s。通過使用低頻率，長期性組織損傷的機會被較小化。這項技術(shù)可與磁共振成像結(jié)合使用，既可用于靶向目的，也可用于記錄局灶性血腦屏障破裂，其表現(xiàn)為區(qū)域?qū)Ρ葷B出。靜脈注射脂質(zhì)包封的全氟化碳微氣泡(直徑~1-5μm)的加入進一步降低了BBB中斷的頻率閾值，從而使用的頻率更低、更順利。十年前一次成功地證明了微泡輔助FUS損害Bbb的可行性。在沒有微氣泡的情況下，F(xiàn)US Bbb損害效應(yīng)并不明顯，因為聲功率要低兩個數(shù)量級。當微氣泡穿過毛細血管時，根據(jù)超聲輸入，它們會膨脹和崩塌。假設(shè)FUS會引起毛細壁的振蕩和微氣泡的濃縮，這反過來又會產(chǎn)生機械力，從而導(dǎo)致Bbb的開孔。此外，在沒有血管損傷的情況下，微泡會發(fā)出與Bbb破裂高度相關(guān)的聲音信號，這表明聲學(xué)信號可以作為順利的替代物。對Bbb的FUS損害的順利性有很好的記錄，其整體影響是短暫的和可逆的，沒有明顯的神經(jīng)元損傷。

膠質(zhì)母細胞瘤

　　圖：BBB破裂后增強血腦屏障傳遞的原理圖。FUS提供低頻超聲波，引起微泡的機械振蕩，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞(EC)緊密連接中斷，導(dǎo)致血腦屏障(BBB)對藥物的通透性增強。

　　James T.Rutka教授作為INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團旗下組織國際神經(jīng)外科顧問團(WANG)成員。作為一個由多位國際聞名的神經(jīng)外科教授自發(fā)組織成立的國際神經(jīng)外科顧問團(WANG)，其旗下成員均由國際神經(jīng)外科聯(lián)合會(WFNS)及各國神經(jīng)外科協(xié)會的教授組成。他們分別代表美國、歐洲、日本乃至全國際高的神經(jīng)外科水平，分別任職各自領(lǐng)域的國際相關(guān)協(xié)會主席。INC一直致力于中外神經(jīng)外科技術(shù)的交流、合作、促進和提高，同時針對中國有需要的腦膠質(zhì)瘤、脊髓腫瘤、腦血管畸形病變、動脈瘤等神經(jīng)外科特別疑難手術(shù)病例，提供國際治療咨詢與協(xié)調(diào)服務(wù)。

　　資料來源：Received:30 May 2012/Accepted:22 November 2012 L.Hirszfeld Institute of Immunology and Experimental Therapy,Wroclaw,Poland 2012