兒童中，起源于腦干(中腦、腦橋和延髓)的膠質(zhì)瘤占全部中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)腫瘤的10%-20%。腦干膠質(zhì)瘤具有異質(zhì)性，從幾乎無(wú)需治療的低級(jí)別腫瘤到盡管治療仍迅速致命的高級(jí)別腫瘤都有發(fā)生。預(yù)后和治療方案取決于腫瘤的組織學(xué)特征和在腦干內(nèi)的位置。

　　局灶性腦干膠質(zhì)瘤通常起自中腦和延髓，通常為邊界清楚的離散性腫瘤。組織學(xué)上，這些腫瘤較常為毛細(xì)胞型或彌漫性星形細(xì)胞瘤，偶爾為節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤，全部都是低級(jí)別腫瘤。局灶性腦干膠質(zhì)瘤與顱后窩和幕上低級(jí)別膠質(zhì)瘤有很多相同的生物學(xué)特征，分析參與其發(fā)病機(jī)制的信號(hào)通路取得了很大進(jìn)展。

　　腦干膠質(zhì)瘤的治療

　　腦干膠質(zhì)瘤的治療需考慮腫瘤的解剖位置，后者決定了患者的癥狀及手術(shù)切除入路是否可及。腦干低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的遠(yuǎn)期預(yù)后較好。

　　較好是由一個(gè)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行治療，包括經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)外科醫(yī)生、放射腫瘤科醫(yī)生、神經(jīng)腫瘤科醫(yī)生，以及社會(huì)心理工作者、教育專家、理療師和作業(yè)治療師。擁有神經(jīng)腫瘤專科團(tuán)隊(duì)的化三級(jí)醫(yī)療中心是實(shí)施上述多學(xué)科治療的較佳選擇。

　　治療方案

　　在局灶性腦干膠質(zhì)瘤的治療中，手術(shù)切除、放療(radiation therapy,RT)和化療都有各自的作用。

　　手術(shù)治療

　　腦干膠質(zhì)瘤位于CNS較重要的功能區(qū)之一，過(guò)去認(rèn)為無(wú)法實(shí)施手術(shù)，故大多數(shù)患者接受放療。

　　然而，隨著術(shù)中影像學(xué)技術(shù)和引導(dǎo)技術(shù)的進(jìn)步，外科醫(yī)生較大水平切除腫瘤并保存正常組織和功能的能力已提高。盡管目前尚無(wú)隨機(jī)試驗(yàn)，但是對(duì)于手術(shù)路徑可抵達(dá)的局灶性腦干膠質(zhì)瘤，如某些病例的延髓-頸髓交界處腫瘤以及背側(cè)外生性腫瘤，優(yōu)選手術(shù)切除。PET可精確定位腦干腫瘤內(nèi)較高級(jí)別區(qū)域，可幫助指導(dǎo)活檢部位。對(duì)于禁忌切除的兒童和成人患者，立體定向活檢能提供重要的組織學(xué)和分子信息，以指導(dǎo)進(jìn)一步治療。

　　已行切除的腫瘤中大約有30%會(huì)出現(xiàn)進(jìn)展并需要進(jìn)一步治療。如果手術(shù)路徑可抵達(dá)病變，可考慮再次手術(shù)。對(duì)于其他患者，較合理的方案分別是對(duì)兒童進(jìn)行化療和對(duì)成人進(jìn)行局部放療。

　　放療

　　對(duì)于手術(shù)路徑不能抵達(dá)的腦干局灶性腫瘤，放療是重要替代手段。采用標(biāo)準(zhǔn)分割的外照射治療可控制約50%-70%的局灶性病變。這種療法的總放射劑量為54Gy，分為一日1次、一周5日，共6周，對(duì)有限的病灶體積照射，照射邊緣控制在0.5-1cm。

　　腦干膠質(zhì)瘤中放療應(yīng)用的進(jìn)展主要集中在通過(guò)限制對(duì)正常組織的輻射劑量降低并發(fā)癥發(fā)生率。新型適形放療技術(shù)包括立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery,SRS)、分次立體定向放療(fractionated stereotactic radiotherapy,SRT)、調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)、容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療(volumetric modulated arc radiotherapy,VMAT)和質(zhì)子放療，這些技術(shù)可盡量減少對(duì)一般正常腦組織的照射，這對(duì)腦干腫瘤放療重要，因?yàn)槟X干腫瘤常?？拷贵w和視神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)。

　　盡管還未在局灶性低級(jí)別腦干膠質(zhì)瘤患者中比較這些技術(shù)與常規(guī)外照射，但在更常見(jiàn)腫瘤(如低級(jí)別視路膠質(zhì)瘤或髓母細(xì)胞瘤)中開(kāi)展的試驗(yàn)已經(jīng)影響了臨床實(shí)踐。腦干腫瘤具體治療技術(shù)的選擇因人而異，既要考慮技術(shù)條件，又要充分覆蓋腫瘤而不影響重要器官和正常組織。

　　盡管放療可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期無(wú)進(jìn)展生存，但可伴嚴(yán)重并發(fā)癥，特別是對(duì)較年幼的兒童。長(zhǎng)期影響包括垂體和下丘腦受到放射后引起生長(zhǎng)減緩和其他內(nèi)分泌疾病，認(rèn)知和聽(tīng)力障礙，可導(dǎo)致腦卒中的血管狹窄，以及治療引起的繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。因此，放療應(yīng)盡量?jī)H限于成人和年齡較大的兒童，以盡可能降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率。頭顱照射的遲發(fā)性并發(fā)癥詳見(jiàn)其他專題。

　　化療

　　化療在避免或推遲腦干膠質(zhì)瘤患兒接受放療中的作用越來(lái)越重要。

　　只有少數(shù)臨床研究評(píng)估了化療治療腦干局灶性低級(jí)別膠質(zhì)瘤的療效。與放療一樣，化療的臨床實(shí)踐受到治療小腦幕上和四腦室低級(jí)別膠質(zhì)瘤經(jīng)驗(yàn)的影響。

　　化療可使腫瘤生長(zhǎng)保持穩(wěn)定，還能避免或推遲年幼兒童的放療需求，對(duì)生存質(zhì)量產(chǎn)生影響。獲得上述作用的同時(shí)不會(huì)降低確定性治療的療效，因?yàn)椴⑽窗l(fā)現(xiàn)在化療時(shí)或化療后進(jìn)展的腫瘤對(duì)放療的反應(yīng)降低。

　　每周接受長(zhǎng)春新堿和卡鉑治療的低級(jí)別膠質(zhì)瘤兒童中，約40%得到客觀緩解，疾病在一段時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定的比例可能更高。例如，一篇報(bào)道發(fā)現(xiàn)，2年和3年無(wú)進(jìn)展生存率分別為75%和68%。已觀察到其他化療方案[如6-硫鳥(niǎo)嘌呤、丙卡巴肼、洛莫司汀和長(zhǎng)春新堿(TPCV)]有相似的結(jié)果。

　　兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的較佳化療方案尚不明確，大多數(shù)試驗(yàn)納入了腫瘤遍布于腦和脊柱的患者，并不僅僅是腫瘤局限于腦干的患者。美國(guó)一項(xiàng)納入CNS低級(jí)別膠質(zhì)瘤兒童的全國(guó)性試驗(yàn)比較了每周卡鉑/長(zhǎng)春新堿方案與TPCV，兩者療效基本相當(dāng)。每月使用卡鉑單藥治療(不用長(zhǎng)春新堿)似乎療效相似。由于毒性低于TPCV，大多數(shù)醫(yī)療中心會(huì)考慮將含卡鉑化療用作優(yōu)選一線治療。

　　一些初步研究數(shù)據(jù)提示，在接受其他化療或放療后病情進(jìn)展的患者中，使用長(zhǎng)春堿、貝伐珠單抗、節(jié)拍式治療、來(lái)那度胺和替莫唑胺可能合適。全部這些研究均是在異質(zhì)性低級(jí)別膠質(zhì)瘤的小型患者組中進(jìn)行的，因此還需要進(jìn)行更具確定性的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估其完全活性和長(zhǎng)期毒性。

　　靶向于兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤中特定通路的藥物也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。盡管特定人群中的早期數(shù)據(jù)令人鼓舞，但一些治療刺激了腫瘤生長(zhǎng)，而不是控制腫瘤生長(zhǎng)，這凸顯了兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的復(fù)雜信號(hào)通路。因此，這些靶向控制劑應(yīng)僅用于前瞻性臨床試驗(yàn)。

　　兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤的囊性擴(kuò)張可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。對(duì)于腫瘤實(shí)性成分穩(wěn)定但囊性部分不斷擴(kuò)大的患者，幾乎沒(méi)有證據(jù)顯示全身性化療或放療是控制進(jìn)一步囊性擴(kuò)張的較佳方法。目前已研發(fā)出多種通過(guò)貯液囊來(lái)治療囊性腫瘤的方法，包括放射性磷(P32)、博來(lái)霉素和干擾素α。

　　頂蓋腫瘤

　　起源于中腦背側(cè)的較小頂蓋膠質(zhì)瘤，通常引起導(dǎo)水管梗阻，并伴有顱內(nèi)壓增高的癥狀。頂蓋腫瘤的初始治療是通過(guò)腦室腹腔(ventriculoperitoneal,VP)引流分流腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)，更可取的是采用三腦室造口術(shù)。后一種操作避免了顱內(nèi)植入異物，并且可作為日間手術(shù)施行。

　　頂蓋膠質(zhì)瘤的自然病程一般較長(zhǎng)，即使采用現(xiàn)代神經(jīng)外科方法也可能出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥[100]。除非出現(xiàn)不典型的特征，一般無(wú)需活檢，許多低級(jí)別頂蓋膠質(zhì)瘤較初可觀察處理，無(wú)需除分流外的其他任何干預(yù)。已病理取樣的頂蓋膠質(zhì)瘤中，組織病理學(xué)特征大多類似于毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤。一項(xiàng)包含分子分析的研究分別在25%和8%的頂蓋膠質(zhì)瘤中檢出了BRAF融合或BRAF V600E突變，沒(méi)有腫瘤攜帶組蛋白H3 K27M突變。

　　僅接受分流術(shù)的患者中有較高比例可保持無(wú)進(jìn)展而無(wú)需進(jìn)一步治療。一項(xiàng)單機(jī)構(gòu)研究納入了25年間的46例頂蓋膠質(zhì)瘤患兒，86%的患兒需要腦脊液改道，23%接受了放療，18%需要全身性治療。10年無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為49%和84%。

　　頂蓋膠質(zhì)瘤進(jìn)展的危險(xiǎn)因素包括就診時(shí)病灶大小超過(guò)10立方cm、對(duì)比增強(qiáng)和囊性改變。

　　解除顱內(nèi)壓增高后，持續(xù)存在癥狀或進(jìn)行性增大的腫瘤應(yīng)接受手術(shù)治療(可能性較小)、化療或局部放療(若不能化療)。較年幼兒童的腫瘤進(jìn)展可嘗試化療，目標(biāo)為使腫瘤生長(zhǎng)保持穩(wěn)定。

　　背側(cè)外生性膠質(zhì)瘤

　　背側(cè)外生性膠質(zhì)瘤的治療依賴于手術(shù)切除(只要有可能進(jìn)行)。順利切除一般需要術(shù)中引導(dǎo)以實(shí)現(xiàn)較大水平的腫瘤切除。然而，由于此類病變大多起源于四腦室底，所以腫瘤與腦干之間可能沒(méi)有確切的界面，即使是較佳切除也可能會(huì)在四腦室底殘留一小片腫瘤。

　　盡管通常不能完全切除腫瘤，但大多數(shù)患兒的長(zhǎng)期情況較好。在兩項(xiàng)獨(dú)自的病例系列研究中，分別有16例和10例患兒僅接受手術(shù)，中位隨訪期分別為113個(gè)月和26個(gè)月時(shí)，兩項(xiàng)研究中分別有12例和7例患者無(wú)腫瘤進(jìn)展。在這兩項(xiàng)病例系列研究中，通過(guò)隨后的再切除和/或放療控制了復(fù)發(fā)性腫瘤。

　　不需要進(jìn)行常規(guī)的術(shù)后放療，應(yīng)僅在少見(jiàn)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者或一次切除后進(jìn)展迅速的低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者中考慮進(jìn)行術(shù)后放療。可通過(guò)再切除、放療或化療治療晚期復(fù)發(fā)。

　　除了低級(jí)別星形細(xì)胞瘤外，在此區(qū)域還可觀察到節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤。這類腫瘤的診斷和治療與低級(jí)別星形細(xì)胞瘤相似。此外，約60%的節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤存在BRAF V600E突變[31]。目前正在開(kāi)展關(guān)于靶向治療的臨床試驗(yàn)，但調(diào)節(jié)BRAF的信號(hào)通路很復(fù)雜，已觀察到一些靶向治療可刺激兒童低級(jí)別膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)，而不是控制腫瘤生長(zhǎng)，具體取決于基礎(chǔ)分子異常。

　　延髓腫瘤

　　起源于延髓內(nèi)部，或者位于面神經(jīng)丘平面(位于四腦室底的腦橋部分)的腫瘤常不能行手術(shù)。對(duì)這些部位的病灶進(jìn)行手術(shù)切除會(huì)造成難以接受的并發(fā)癥發(fā)生率。因此，優(yōu)選化療或?qū)Τ扇诵蟹暖煛?/p>

　　延髓-頸髓腫瘤

　　這些腫瘤常被視為脊髓腫瘤，治療也類似于脊髓腫瘤。

　　優(yōu)選手術(shù)，約75%的病例可實(shí)現(xiàn)肉眼下全切。對(duì)于典型的低級(jí)別腫瘤，長(zhǎng)期生存的概率很大，術(shù)后不需要化療或放療。如果術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展，可采用化療(針對(duì)兒童患者)或放療(針對(duì)成人患者)進(jìn)行治療。由于該部位的許多節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤都存在BRAF V600E突變，可通過(guò)切除術(shù)或活檢獲取重要遺傳信息，必要時(shí)可指導(dǎo)靶向治療。

　　囊性腫瘤

　　一些低級(jí)別膠質(zhì)瘤有囊性成分。在這種情況下，這些腫瘤的生物學(xué)行為可能獨(dú)自于其實(shí)性成分。囊液蓄積可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙及癥狀，必需進(jìn)行治療。

　　這類囊性病灶的處理頗為棘手?；局委煱ㄒ鳌Ｄ乙涸傩罘e的治療方法包括反復(fù)引流、嘗試移除囊壁、用于低級(jí)別膠質(zhì)瘤的全身性化療、局部放療，偶爾還包括向囊腔內(nèi)注入博來(lái)霉素或干擾素α。

　　預(yù)后

　　許多研究顯示，腦干低級(jí)別膠質(zhì)瘤患兒的長(zhǎng)期生存率接近全切。另一方面，無(wú)進(jìn)展生存率為40%-70%，長(zhǎng)期失能較常見(jiàn)。發(fā)生這類失能的原因包括治療相關(guān)的并發(fā)癥和腫瘤相關(guān)的神經(jīng)功能受損，后者源于腦干、長(zhǎng)神經(jīng)束和腦神經(jīng)受壓。已有研究發(fā)現(xiàn)，一些分子特征是重要的預(yù)后標(biāo)志，例如周期素依賴性激酶控制劑2A(CDKN2A)缺失是一種高危特征。

　　神經(jīng)功能和認(rèn)知功能結(jié)局—兒童期CNS腫瘤幸存者通常存在程度的神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。障礙程度主要取決于接受治療時(shí)的年齡及放療劑量。

　　對(duì)于局灶性腦干腫瘤的幸存者，就診時(shí)癥狀的持續(xù)時(shí)間及腫瘤相關(guān)失能的嚴(yán)重程度，是評(píng)估患者遠(yuǎn)期神經(jīng)功能結(jié)局較重要的參數(shù)。需要植入腦室腹腔(ventriculoperitoneal,VP)分流管的腫瘤患者還可出現(xiàn)長(zhǎng)期置管相關(guān)遠(yuǎn)期并發(fā)癥，包括感染風(fēng)險(xiǎn)和需要手術(shù)修正分流。

　　生存期是較重要的長(zhǎng)期結(jié)局，但是因?yàn)榇蠖鄶?shù)患者可以生存數(shù)十年，所以需考慮到其他因素。隨著有多種其他治療方案可供選擇，手術(shù)應(yīng)致力于確認(rèn)腫瘤生物學(xué)特性；首要目標(biāo)是將并發(fā)癥發(fā)生率降到較低，而不是完全切除腫瘤。同樣，放療的遲發(fā)性并發(fā)癥也支持使用效果稍差但遠(yuǎn)期并發(fā)癥明顯更少的方案，例如化療。

　　治療策略需個(gè)體化，考慮患者的身體、遺傳和認(rèn)知因素。例如對(duì)于某些患者，特別是1型神經(jīng)纖維瘤病患者，如果腫瘤進(jìn)展有限且無(wú)癥狀，可推遲治療。對(duì)于大多數(shù)其他患者，切除不完全的腫瘤將復(fù)發(fā)，很可能就不應(yīng)推遲治療。

　　越來(lái)越多的證據(jù)提示，多學(xué)科評(píng)估對(duì)于CNS腫瘤幸存者重要。除了關(guān)注治療相關(guān)的身體和醫(yī)學(xué)問(wèn)題(如癲癇發(fā)作的控制、身體和技能康復(fù)訓(xùn)練)外，還需關(guān)注患者的認(rèn)知功能。即使是僅接受手術(shù)的低級(jí)別腦干膠質(zhì)瘤患者也可出現(xiàn)嚴(yán)重功能受損，這表明應(yīng)將全部患者視為存在風(fēng)險(xiǎn)。為了處理這類問(wèn)題，需要心理學(xué)家、神經(jīng)心理醫(yī)生及學(xué)校聯(lián)絡(luò)專員介入。因?yàn)閮和谛枰粩鄬W(xué)習(xí)新能力，在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)能達(dá)到與年齡相應(yīng)的能力并不能確保在以后能繼續(xù)達(dá)到相應(yīng)的發(fā)育里程碑。

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• 更新時(shí)間：2021-12-17 17:05:05

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