由中國抗癌協(xié)會腦膠質(zhì)瘤委員會、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤電場治療專家共識撰寫組在《中華神經(jīng)外科雜志》2021年11月37卷11期專家共識上發(fā)表的《膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤電場治療專家共識》，通信作者：楊學(xué)軍教授，指導(dǎo)專家：毛穎教授、江濤教授，詳細(xì)內(nèi)容如下。

　　一、膠質(zhì)母細(xì)胞概述

　　膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma,GBM)是成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)較常見的原發(fā)性惡性腦腫指-,其預(yù)后不良,一直以來是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫領(lǐng)域研究的熱點。GBM確診需要通過腫瘤切除或活組織檢查術(shù)(簡稱活檢)獲取標(biāo)本后進(jìn)行組織學(xué)和分子病理學(xué)檢查,以確定病理學(xué)分級和分子亞型。2016版《國際衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》將CBM分為異檸橡酸脫氫酶野生型和突變型,無分子信息的病例暫定為非特指型。

　　根據(jù)美國腦腫瘤注冊中心的報告,GBM的發(fā)生率在中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤中較高(3.2010萬),且與其他原發(fā)性腦腫瘤相比,1年生存率(35.7%)和5年生存率(5.1%)均較低。即使進(jìn)行較大范圍地順利切除腫瘤,并結(jié)合放療和化療,臨床試驗EORTC6981中新診斷GBM患者的中位總生存期(overall survival,0s)仍為14.6個月,而因不良反應(yīng)無法耐受或經(jīng)濟(jì)條件等原因未接受標(biāo)準(zhǔn)治療方案的GBM患者的中位0s僅為10-11個月。根據(jù)《腦膠質(zhì)瘤咨詢規(guī)范(2018年版)》中的數(shù)據(jù),我國腦膠質(zhì)瘤的年發(fā)病率為5/10萬-8/10萬,國內(nèi)一項納入1285例腦膠質(zhì)瘤患者的單中心回顧性研究顯示,其中254例GBM患者的5年生存率僅為9%。此外,另一項基于中國腦膠質(zhì)瘤基因組圖譜計劃數(shù)據(jù)庫的回顧性分析數(shù)據(jù)顯示,成人原發(fā)大腦半球膠質(zhì)瘤的病理學(xué)分級(WHO分級)為Ⅲ、Ⅳ級患者的中位Os分別為82.43個月和16.47個月。

　　近20年來,隨著基礎(chǔ)和臨床研究的進(jìn)步,新技術(shù)、新藥物和新療法不斷涌現(xiàn)。其中,腫瘤電場治療(tumor treating fields,Ttfields)是一種新型物理治療方式,其通過干擾腫瘤細(xì)胞有絲分裂等機制發(fā)揮作用,目前已在GBM的治療中取得療效,并得到國內(nèi)外眾多專家共識、指南的。

　　為了規(guī)范Ttfields在GBM臨床治療中的應(yīng)用,中國抗癌協(xié)會腦膠質(zhì)瘤委員會組織全國神經(jīng)外科、放療科、神經(jīng)腫瘤科、病理科等專家編寫《膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤電場治療專家共識》,針對TTfields在GBM治療中的作用機制、影響因素、臨床評估、使用方案以及患者管理等方面做了詳細(xì)梳理,以期為臨床實踐提供規(guī)范指導(dǎo)。

　　二、TTfields概述

　　TTfields作為一種便攜式無創(chuàng)設(shè)備,通過貼敷于頭皮的電場貼片產(chǎn)生低強度、中等頻率的交變電場發(fā)揮作用,目前已用于GBM等腫瘤的臨床治療。

　　2011年,美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)了Ttfields產(chǎn)品Optune用于治療成人復(fù)發(fā)GBM患者。2013年,美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南納入TTfields用于治療復(fù)發(fā)GBM。2015年,Ttfields技術(shù)已被納人《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷與治療指南》。2018年,美國NCCN指南將“常規(guī)放療+同步和輔助替莫唑胺(temozolomide,TMZ)化療+TTfields”作為新診斷GBM治療的1級證據(jù)。2018年12月,中國國家衛(wèi)生健康委員會印發(fā)《腦膠質(zhì)瘤咨詢規(guī)范(2018年版)》,TTfields被用于新發(fā)GBM(1級證據(jù))和復(fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤(2級證據(jù))的治療。200年5月,國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)Ttfields的上市申請,批準(zhǔn)將其與TMZ聯(lián)合用于治療新診斷的GBM患者,以及作為單一療法用于復(fù)發(fā)GBM患者。2020年,《中國腦膠質(zhì)瘤臨床管理指南2020)將Ttfields作為I類用于新診斷的GBM患者(1級證據(jù))。

　　(一)TTfields的作用機制

　　TTfields的生物物理學(xué)作用機制包括抗有絲分裂、控制DNA損傷修復(fù)和增加DNA復(fù)制壓力等。

　　TTfields的抗有絲分裂作用是通過電場力完成，該過程包括偶較子重排和介電電泳效應(yīng)，并受庫倫、高斯、歐姆定律和連續(xù)性方程等物理學(xué)規(guī)律的支持。生物活細(xì)胞中有大量帶電的離子和較性分子,這些帶電粒子能夠產(chǎn)生自身電場并對外界電場產(chǎn)生反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞在增殖過程中,a/β微管蛋白二聚體通過自身電場排列聚合形成紡錘體,Septin2、6、7異源三聚體(偶較矩為271D)在細(xì)胞動力下于卵裂溝處排列定位來完成特定的有絲分裂過程,Ttfields產(chǎn)生的電場力主要作用于腫瘤細(xì)胞中這兩種具有高偶較矩的蛋白,其具體作用機制如下:首先,在有絲分裂中期,微管蛋白受Ttfields產(chǎn)生的勻強交變電場力干擾發(fā)生振蕩、旋轉(zhuǎn)并重排,其聚合受阻直接影響紡錘體組裝,引起有絲分裂阻滯、延遲及染色體不對稱分離,這導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞異常退出有絲分裂過程、細(xì)胞增殖率下降或生成非整倍體子細(xì)胞一別;其次,在有絲分裂后期,Septin蛋白被募集到細(xì)胞中線位置并通過自組裝形成卵裂溝收縮環(huán)。而Ttfields的勻強交變電場力通過阻礙Septin蛋白移動和結(jié)合來控制其中線定位功能,導(dǎo)致細(xì)胞膜收縮元件無序地散布于各處,較終細(xì)胞發(fā)生劇烈的異位收縮,從而引起細(xì)胞膜出泡。較后,在有絲分裂末期,細(xì)胞的幾何形狀發(fā)生似“沙漏狀”改變,引起電場線在卵裂溝處高度聚集,而在細(xì)胞兩較較稀薄,該非勻強電場的形成使細(xì)胞質(zhì)發(fā)生介電泳效應(yīng),細(xì)胞內(nèi)的帶電大分子和細(xì)胞器被推向即將分裂的子細(xì)胞連接頸部,使細(xì)胞結(jié)構(gòu)性損傷并較終導(dǎo)致細(xì)胞破裂。

　　除上述作用外,TTfields作用于腫瘤細(xì)胞后,可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶鈣網(wǎng)蛋白和高遷移率族1蛋白等應(yīng)激信號,促進(jìn)免疫激活和免疫原性誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。部分研究認(rèn)為,TTfields誘發(fā)凋亡之前會出現(xiàn)聚二磷酸腺苷核糖聚合酶升高、Caspase-3剪切等征象;但也有研究認(rèn)為,Teds引起的凋亡并不依賴于Caspase。其他在TTfields作用時改變且可能在細(xì)胞死亡過程中起作用的包括血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,ⅤEGF)、缺氧誘導(dǎo)因子la(hypoxia-inducible factor1-Alpha,HF-a)、核因子-kB(nuclear factor-kappa B,NF-kB)、p38、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellularregulated protein kinases,ERK)、cJun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,NK)和蛋白激酶B(proteinkinase B,AKT)等。

　　除了抗有絲分裂作用外,有研究表明Ttfields可以影響與DNA損傷修復(fù)和復(fù)制又穩(wěn)定過程有關(guān)的Fanconi貧血通路。TTfields通過下調(diào)BRCA/FANC基因的表達(dá),使新復(fù)制的DNA長度隨著暴露時間的延長而縮短,導(dǎo)致復(fù)制又速度降低和暫停、復(fù)制錯誤增加、R環(huán)形成和基因組不穩(wěn)定以及修復(fù)保護(hù)失效,較終增加DNA單鏈和雙鏈損傷。此外,當(dāng)細(xì)胞暴露在腫瘤電場中時,更容易受到DNA損傷劑或干擾DNA修復(fù)的藥物影響。因此,TTfields治療和應(yīng)用順鉑或腺苷二磷酸核糖聚合酶控制劑均具有協(xié)同效應(yīng)。

　　(二)TTfields療效的影響因素

　　TTfields的療效受作用時間、頻率、場強、物理待性和解剖結(jié)構(gòu)及伴隨用藥等多種因素影響。

　　1.作用時間:TTfields的治療效果與作用時間密切相關(guān)。研究顯示,復(fù)發(fā)GBM患者每日佩戴Ttfields電場貼片的時間超過18h的中位OS遠(yuǎn)高于每日佩戴不足18h的患者(13.5對比4.0個月,P<0.001)。在TTfields用于新診斷GBM的Ⅲ期臨床試驗(EF-14)中顯示,隨著治療時間的增加,患者的OS有所廷長,每日佩戴電場貼片的依從性>90%的患者生存獲益較大,5年生存率高達(dá)29.3%。此外,TTfields的治療效果需要的作用時間才能顯現(xiàn)。在TTfields用于復(fù)發(fā)GBM的Ⅲ期臨床試驗(EF-11)中顯示,患者影像學(xué)應(yīng)答的中位時間為5.2個月,且持續(xù)應(yīng)答的中位時間為12.9個月。

　　意見:(1)鼓勵和確保患者每日佩戴電場貼片的平均時間≥18h。(2)GBM患者應(yīng)用TTfields的較少時間應(yīng)設(shè)定為28d,在達(dá)到影像學(xué)應(yīng)答的中位時間前停用TTfields時,應(yīng)結(jié)合臨床癥狀綜合考慮、謹(jǐn)慎決定。(3)患者預(yù)期生存時間>3個月可給予Ttfields充分作用的時間。

　　2.作用頻率:不同頻率的交變電場生物學(xué)作用有所不同,對于GBM而言,達(dá)到腫瘤較大控制作用的TTfields較佳作用頻率為200kll。動物模型實驗進(jìn)一步證實了不同類型細(xì)胞株表現(xiàn)出特定的TTfields頻率依賴性。

　　3.作用場強:TTfields對腫瘤細(xì)胞分裂的控制和通過誘導(dǎo)凋亡促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡的作用與電場強度相關(guān)。在TTfields治療過程中,為了使療效較佳,通常對電場強度進(jìn)行量化。研究表明,在區(qū)間內(nèi)隨著電場強度的增加,對腫瘤細(xì)胞的控制效應(yīng)也逐步加強,當(dāng)電場強度>1.0V/cm時開始出現(xiàn)有絲分裂的控制作用,當(dāng)強度>2.25V/cm時有絲分裂受到完全控制。然而大腦中的不同組織包括頭皮、顱骨、白質(zhì)或灰質(zhì)、腦脊液腦室等,分別具有不同的導(dǎo)電性質(zhì),使得電場在大腦中的分布高度不均勻。國外多個學(xué)組獨自進(jìn)行了電場模擬研究,均證實電場分布很大水平上取決于不同組織之間電場貼片的位置和方向以及這些組織的介電特性。因此,在開始TTfields前需通過定位來確定電場貼片的較佳排列方式以優(yōu)化電場分布,使TTfields的效果較大化。

　　4.物理特性和解剖結(jié)構(gòu):TTfields的作用效果與電場方向和腫瘤細(xì)胞分裂軸線的方向有關(guān),當(dāng)兩者的方向平行時,TTfields的作用效果較強)。但腫瘤細(xì)胞處于分裂周期時,分裂軸方向是無規(guī)則的,因此在給予患者治療時,施加不同方向的TTfields是合適提高療效的途徑。另有研究報道,GBM患者存在瘤周水腫時,對電場分布的影響在空間上是不均勻的,此時使用Ttfields會導(dǎo)致腫瘤內(nèi)的平均電場強度降低,如何更好地解決此問題尚需進(jìn)一步探索。

　　意見:應(yīng)用TTfields時應(yīng)注意控制瘤周水腫。

　　5.伴隨用藥:伴隨用藥會對TTfields的效果產(chǎn)生影響。研究者對EF11臨床試驗中單用TTfields且有影像學(xué)應(yīng)答的患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),給予高劑量地塞米松的治療組患者的中位生存期明顯縮短,地塞米松可能對TTfields起干擾作用。Wong等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)TTfields伴隨地塞米松<4.1mg/d治療的患者中位OS更長,臨床應(yīng)用中需加以注意,以盡量延長患者的生存時間。

　　意見:采用TTfields治療的GBM患者應(yīng)謹(jǐn)慎大劑量使用地塞米松。

　　三、TTfields的臨床應(yīng)用

　　(一)TTfields的適用人群評估

　　TTfields適用于經(jīng)組織病理學(xué)或影像學(xué)診斷的復(fù)發(fā)性小腦幕上GBM及新診斷的小腦幕上GBM。在新診斷的GBM患者中,經(jīng)手術(shù)和放療后可應(yīng)用TTfields+TMZ聯(lián)合治療。單獨使用Ttfields是治療復(fù)發(fā)性GBM可選方法之一。根據(jù)《腦膠質(zhì)瘤咨詢規(guī)范(2018年版)》總結(jié)GBM的治療流程可知,對于新診斷的GBM患者,無論年齡是否>70歲,也無論O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶是否存在甲基化,只要患者的Kamofsky功能狀態(tài)評分(KFS)≥60分,均可采用TTfields+TMZ維持治療。而對于復(fù)發(fā)的GBM患者,無論腫瘤為彌漫性、多灶性抑或局灶性,均可嘗試Ttfields。

　　意見:符合適應(yīng)證的新診斷GBM患者KPS≥60分是進(jìn)行TTfields治療的關(guān)鍵指標(biāo)。

　　(二)Ttfields的禁忌證評估

　　根據(jù)現(xiàn)有產(chǎn)品的說明書,孕婦或備孕中的育齡期女性不能應(yīng)用TTfields。未處于妊娠狀態(tài)的育齡女性在使用TTfields期間需采取避孕措施。除此外,以下情況也禁用TTfields:(1)體內(nèi)存在有源植人式醫(yī)療設(shè)備。有源電子設(shè)備的示例包括但不限于:腦深部刺激器、脊髓刺激器、迷走神經(jīng)刺激器、起搏器、除顫器和可編程分流器。TTfields與植人式電子設(shè)備一起使用,可能會導(dǎo)致植入設(shè)備出現(xiàn)故障。(2)顱骨缺損(例如缺失骨并無替代物)。必要時建議患者前沿行非金屬材質(zhì)的顱骨重塑,若顱骨替代物為金屬材質(zhì),放置電場貼片時應(yīng)避開重塑部位。根據(jù)目前市面上已有的電場貼片規(guī)格直徑<2cm的金屬固定物較易避開。(3)腦內(nèi)存在子彈碎片或其他金屬異物。在有子彈碎片的腦部使用TTfields未經(jīng)過測試,可能會導(dǎo)致組織損傷或使TTfields設(shè)備失效。(4)患者對導(dǎo)電水凝膠過敏。在此情況下,皮膚與凝膠接觸后,通?？蓪?dǎo)致皮膚發(fā)紅和瘙癢癥狀加重,較少情況下可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng),例如休克和呼吸衰竭。

　　(三)Ttfields的護(hù)理要求

　　應(yīng)用TTfields的大部分患者可能發(fā)生程度不同的不適癥狀,較常見的是主訴有皮膚刺激感或皮膚病損。采取合適的個體化護(hù)理可以幫助患者較大限度地遵守TTfields的治療方案,例如通過放置電場貼片前確保頭皮清潔干燥、皮膚多汗時使用含氯化鋁溶液的止汗劑擦拭、放置貼片時操作輕柔、天氣炎熱時通風(fēng)降溫等措施來預(yù)防或好轉(zhuǎn)患者的不適癥狀,是皮膚刺激反應(yīng),并在治療過程中確?；颊叩纳钯|(zhì)量。

　　意見:鑒于TTfields治療時電場貼片需要定期更換,建議在TTfields治療前對患者的家庭進(jìn)行整體護(hù)理條件的評估并給予相應(yīng)培訓(xùn),合格的家庭護(hù)理人員和護(hù)理質(zhì)量有助于提高患者的依從性和治療效果。

　　(四)醫(yī)患溝通注意事項

　　應(yīng)與患者及家屬進(jìn)行充分合適的溝通,達(dá)成良好的醫(yī)患共識。建議在溝通時闡述TTfields在原理機制上不同于傳統(tǒng)的手術(shù)、放療和化療,其作用效果具有時間依賴性,需要患者及其家屬合理調(diào)整心理預(yù)期并鼓勵其做好護(hù)理準(zhǔn)備,有助于增加患者對TTfields的了解和依從性,減少誤解。

　　(五)TTfields干預(yù)的臨床節(jié)點

　　1.干預(yù)的時機：EF-14研究的亞組分析顯示診斷GBM患者均在行腫瘤切除或活檢并完成同步放化療后4~7周開始使用TTfields+TMZ聯(lián)合治療。另外,在美國進(jìn)行的一項TTfields治療復(fù)發(fā)性GBM患者的登記注冊研究中,一次復(fù)發(fā)、2次復(fù)發(fā)、3~5次復(fù)發(fā)的中位OS分別為20.0、8.5、4.9個月。

　　意見:(1)對于新診斷的GBM患者,同步放化療后,在TMZ輔助治療階段即可使用Ttfields(2)對于復(fù)發(fā)的GBM患者,TTfields宜盡早使用。

　　2.TTfields干預(yù)與放療的關(guān)系:Kim等、Giladi等研究發(fā)現(xiàn),TTfields與放療同時干預(yù)可協(xié)同提高腫瘤細(xì)胞的殺傷率,延遲DNA的損傷修復(fù)。為了進(jìn)一步探索TTfields聯(lián)合放療的療效和順利性,目前有多項小樣本臨床研究正在開展。已公布的研究結(jié)果顯示,兩者聯(lián)合應(yīng)用可能增加皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率,但不增加放療、TMZ相關(guān)的毒性反應(yīng),與TTfields相關(guān)的1~2級皮膚不良反應(yīng)可局部使用外用皮質(zhì)類固醇乳膏或軟膏、微調(diào)電場貼片來處理。目前,TTfields聯(lián)合放療的可行性雖得到初步驗證,但總體循證證據(jù)有限,大型Ⅲ期臨床研究(NCm04471844)正在進(jìn)行中,尚需進(jìn)一步評估。

　　意見:對于需要TTfields同步放療的患者,應(yīng)加強皮膚護(hù)理,以盡量避免可能疊加的皮膚損傷。

　　(六)TTfields的個體化定位

　　由于GBM的大小、形狀和位置不同,在采用TTfields治療前需根據(jù)病灶的具體情況進(jìn)行個性化定位,以提高腫瘤區(qū)域的電場強度和治療效果。

　　在前期探索中,部分研究者采用Simpleware或Brain Suite等軟件進(jìn)行腦組織的三維重建,而后使用Mimics、Comsol等軟件進(jìn)行有限元網(wǎng)格定義并較終模擬計算場強分布。

　　依據(jù)目前已獲批上市的計劃軟件,在采用Ttfields治療前,臨床醫(yī)生需根據(jù)患者的MRI測量其腫瘤的大小和位置,將相應(yīng)的測量數(shù)據(jù)輸人TTfields計劃系統(tǒng),然后經(jīng)過計算生成電場貼片布局圖,從而優(yōu)化腫瘤中心及腫瘤周圍約20mm范圍內(nèi)的電場強度。但該系統(tǒng)只針對小腦幕上腫瘤,對于小腦幕下腫瘤尚無法定位。

　　意見:術(shù)后殘余腫瘤及腫瘤可疑累及區(qū)域是TTfields個體化定位的重點目標(biāo)。

　　四、TTfields的療效評估和綜合管理

　　(一)TTfields的療效評估

　　在臨床研究和臨床實踐中,OS是優(yōu)選的療效評價指標(biāo),無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)可以直接反映干預(yù)措施的抗腫瘤效應(yīng)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤學(xué)界,神經(jīng)腫瘤反應(yīng)評價(response assessment in neuro-oncology,RANO)標(biāo)準(zhǔn)已成為高級別膠質(zhì)瘤臨床試驗研究的常用評價標(biāo)準(zhǔn)。TTfields聯(lián)合TMZ可以延長新診斷GBM患者的PFS和OS。研究顯示,TTfields聯(lián)合TMZ組的中位PFS為6.7個月(95%C:6.1~8.1個月)而單用TMZ組的中位PFS為4.0個月(95%Cl38-4.4個月)(風(fēng)險比為0.63,95%Cl:0.52~0.76;P<0.001)。Ttfields聯(lián)合TMZ組和單用TMZ組的中位0S分別為20.9個月(95%Cl:19.3~22.7個月)和16.0個月(95%Cl:14.0~8.4個月)(風(fēng)險比為0.63,95%C/:0.53~0.76;P<0.001)。此外,部分患者可能會出現(xiàn)“延遲應(yīng)答”甚至“假性進(jìn)展”。Wong等對EF-11臨床試驗中有影像學(xué)應(yīng)答的患者進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn),單獨使用TTfields組的平均MRI應(yīng)答時間為5.2個月,僅依據(jù)較初治療時期前2個月的常規(guī)MRI可能無法顯示潛在的治療效果,需要延長觀察期。因此,在治療過程中準(zhǔn)確評估患者的臨床狀態(tài)重要。

　　有針對性的影像學(xué)評估可以在程度上反映患者的預(yù)后。有部分研究采用氨基酸正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)(PET)檢測經(jīng)TTfields治療的GBM患者發(fā)現(xiàn),其在反映早期治療效果方面比MRI更靈敏。在MRI尚未出現(xiàn)明顯改變時,同時間的氨基酸PET可以從腫瘤的代謝活動方面呈現(xiàn)出治療反應(yīng)所以,在有條件的醫(yī)院可考慮使用氨基酸PET進(jìn)行預(yù)判。

　　意見:TTfields治療過程中可能會出現(xiàn)“延遲應(yīng)答”、“假性進(jìn)展”等,應(yīng)結(jié)合臨床癥狀、治療反應(yīng)和影像學(xué)表現(xiàn)等鑒別。

　　(二)使用TTfields后腫瘤進(jìn)展的處理方案

　　對于使用TTfields后腫瘤進(jìn)展的GBM患者,可根據(jù)具體病情進(jìn)行個體化處理。

　　1.采用Ttfields治療后腫瘤一次進(jìn)展的患者在較佳支持治療的基礎(chǔ)上,再次手術(shù)切除病灶,后續(xù)可考慮入組臨床試驗或輔以化療、再程放療、Ttfields聯(lián)合二線化療藥物等處理。

　　多項研究證實,TTfields與抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用可好轉(zhuǎn)GBM患者的臨床結(jié)局。(1)聯(lián)合烷化劑:在EF-14臨床試驗中,TTfields聯(lián)合TMZ能好轉(zhuǎn)新診斷GBM患者的PFS和OS,且腫瘤一次進(jìn)展后繼續(xù)使用TTfields聯(lián)合二線化療方案的患者仍可獲益。(2)聯(lián)合靶向藥物，多項研究表明,TTfields聯(lián)合貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)GBM的合適性與TTfields聯(lián)合化療藥物相當(dāng),且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

　　2.采用TTfields治療后腫瘤二次進(jìn)展的患者:需根據(jù)患者的具體情況調(diào)整治療方案,從而較佳的支持治療方案。

　　意見:對于使用TTfields治療后腫瘤一次進(jìn)展的GBM患者,應(yīng)根據(jù)腫瘤進(jìn)展的位置、體能狀態(tài)和藥物可及性進(jìn)行綜合評估入組臨床試驗、再次手術(shù)切除病灶、后續(xù)輔以化療、再程放療、TTfields等處理。當(dāng)判斷持續(xù)應(yīng)用TTfields仍能獲益時,在針對復(fù)發(fā)的活躍腫瘤進(jìn)行重新定位后,可采用TTfields聯(lián)合二線藥物的個體化治療方案。

　　(三)TTfields設(shè)備的使用和電場貼片的管理

　　TTfields需由的醫(yī)護(hù)人員或設(shè)備管理人員指導(dǎo)患者如何使用設(shè)備、更換電場貼片、充電和更換電池以及插入設(shè)備。日常維護(hù)過程則需注意以下幾個環(huán)節(jié)。

　　1.需做好頭部準(zhǔn)備工作:剃凈頭皮毛發(fā),勿留發(fā)茬,采用醫(yī)用乙醇擦拭頭皮,在頭皮干燥后使用電場貼片。如頭皮發(fā)紅或有開放性瘡口,則需遵循醫(yī)囑使用外用皮質(zhì)類固醇乳膏或軟膏處理然后再次使用醫(yī)用乙醇擦拭頭皮,待頭皮干燥后再使用電場貼片。

　　2.電場貼片的使用:以已獲批的Ttfields設(shè)備為例,佩戴時需要使用4個電場貼片(2個黑色貼片和2個白色貼片)。黑色陣列貼片放置在頭部的前部和后部,而白色陣列貼片放置在頭部兩側(cè)。

　　3.電場貼片的管理:每3~4天(較多)取下電場貼片,然后佩戴一組新的電場貼片。如果設(shè)備發(fā)出頻繁的“蜂鳴聲”報警,需檢查是否由于毛發(fā)生長導(dǎo)致無法使電場貼片貼緊頭皮,此時需清理毛發(fā)并更換電場貼片。

　　(四)TTfields常見不良反應(yīng)的預(yù)防和處理

　　電場貼片下方皮膚刺激是TTfields較為常見的不良反應(yīng),主要表現(xiàn)為局部的紅色皮疹、潰瘍或水泡,一般不會造成無法修復(fù)的皮膚損傷?？墒褂猛庥闷べ|(zhì)類固醇乳膏或軟膏或通過移動電場貼片進(jìn)行處理。若皮膚刺激癥狀加重,如出現(xiàn)開放性瘡口、感染、疼痛和水泡,則需由皮膚科醫(yī)生處理。為了盡量減輕電場貼片下方的皮膚刺激,除了做好頭部準(zhǔn)備和輕柔操作外,護(hù)理人員在更換電場貼片時可少許移動粘貼位置(約2cm),給予皮膚的緩和時間，下次佩戴時再恢復(fù)原位。如何更好地評估、預(yù)防和處理TTfields相關(guān)皮膚不良反應(yīng)詳見表1。

　　(五)臨床隨訪管理

　　GBM患者經(jīng)TTfields治療后的臨床隨訪應(yīng)包括以下幾點:(1)密切監(jiān)測神經(jīng)功能,根據(jù)治療方案行實驗室檢查。(2)常規(guī)進(jìn)行MRI復(fù)查,可早期發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā),并根據(jù)患者的具體情況和疾病的程度治療復(fù)發(fā)腫瘤,在我國接受TTfields治療的患者,除非臨床表現(xiàn)提示MRI檢查需提前,建議每23個月復(fù)查1次。隨訪時建議采用RANO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估,并參照臨床隨訪評估流程調(diào)整Ttfields相關(guān)治療方案(圖1)。

　　(六)綜合狀態(tài)管理

　　TTfields是一種居家治療方式,在程度上提高了患者的自由度,但對于治療的依從性和效果需要及時隨訪。對于因心理障礙影響依從性的患者,應(yīng)通過適度的心理咨詢來增加患者的心理接受度,如使患者更容易接受外貌上的變化(定期刮凈頭發(fā))及每日佩戴電場貼片和攜帶電池組數(shù)小時帶來的不便等。

　　(七)多學(xué)科咨詢

　　多學(xué)科咨詢實施應(yīng)當(dāng)貫穿于GBM咨詢的全過程,涵蓋患者病情進(jìn)展的不同階段,對TTfields的爭議性問題,如TTfields適應(yīng)證的選擇及其治療時機、治療期間的依從性、療效不佳等問題,應(yīng)由多學(xué)科專家小組討論解決。

　　五、總結(jié)

　　TTfields作為一種新的治療方法,其在作用機制和應(yīng)用技術(shù)方面仍需繼續(xù)探索和完善。在作用機制上,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)TTfields與手術(shù)治療、放化療、分子靶向治療以及免疫治療等治療手段可能存在協(xié)同作用;在應(yīng)用技術(shù)方面,一項針對復(fù)發(fā)GBM的開放性Ⅱ期臨床試驗EF-33(NCT04492163)正在開展,在確定患者順利的情況下增加電場貼片的陣列數(shù)量,對腫瘤施加更高的場強,以期達(dá)到更好的治療效果。但如何好轉(zhuǎn)佩戴電場貼片患者的舒適度、降低皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生率等問題仍需進(jìn)一步解決。

　　目前,TTfields在國內(nèi)的應(yīng)用經(jīng)驗有限,希望本共識能為TTfields在GBM治療中的規(guī)范使用提供指導(dǎo)。

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