近年來隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，與膠質(zhì)瘤相關(guān)的基因異常被人們揭示，基于分子水平的靶向治療、免疫治療等成為膠質(zhì)瘤治療新的思路和方向。異檸檬酸脫氫酶-1（isocitratedehydrogenase，IDH1）在膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演者舉足輕重的角色。IDH已經(jīng)被列入NCCN指南以及中國腦膠質(zhì)瘤指南中，指南明確指出，IDH1/2是腦膠質(zhì)瘤分子分型的重要分子指標(biāo)，對腦膠質(zhì)瘤的個(gè)體化治療及臨床預(yù)后判斷具有重要意義。

　　總結(jié)精華版：IDH突變在患者預(yù)后診斷治療上的意義

　　1.IDH1/IDH2突變發(fā)生在質(zhì)瘤形成的早期，隨后根據(jù)星形細(xì)胞或少突膠質(zhì)細(xì)胞的譜系分化不同可以分別伴隨TP53基因突變或1p/19q雜合性缺失。

　　2.在繼發(fā)性GBM和低級別彌漫性膠質(zhì)瘤中，IDH1/IDH2基因突變與TP53突變、染色體1p19q雜合性缺失以及O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酸(MGMT)啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)呈正相關(guān)。

　　3.在原發(fā)性CBM中，IDH1基因的突變與10號染色體缺失和EGFR擴(kuò)增呈負(fù)相關(guān)

　　4.IDH1/IDH2突變獨(dú)自于常規(guī)預(yù)后指標(biāo)包括染色體1p/19q狀態(tài)及MGMT基因啟動子甲基化，與較長的無進(jìn)展生存期有關(guān)。

　　5.IDH突變陽性提示膠質(zhì)瘤至少是WHOⅡ級，IDH突變在組織學(xué)診斷模棱兩可時(shí)，可作為支持彌漫浸潤性膠質(zhì)瘤存在的證據(jù)。

　　6.IDH突變通常伴隨MGMT甲基化；IDH突變的膠質(zhì)瘤患者預(yù)后相對較好，是臨床試驗(yàn)進(jìn)行分層的重要指標(biāo);

　　7.在WHOⅡ/Ⅲ級的浸潤性膠質(zhì)瘤中，IDH野生會增加腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn);IDH突變與接受放療或者烷化劑治療患者的生存獲益相關(guān)。

　　8.IDH1/IDH2基因的突變通常發(fā)生在年輕成年人和青少年彌漫性膠質(zhì)瘤患者中。

　　9.超過90%的IDH基因突變?yōu)镮DH1突變(以R132類型較為常見)，其余的為IDH2突變。含有IDH基因突變的高級別膠質(zhì)瘤有較好的預(yù)后。

　　10.IDH1/IDH2突變的間變性星形細(xì)胞瘤和GBM的生存期分別為65與20個(gè)月，而IDH1/IDH2野生型的間變性星形細(xì)胞瘤和GBM的生存期僅為31與15個(gè)月。

　　11.治療上，目前有針對IDH的免疫及靶向療法臨床試驗(yàn)，顯示有較好的臨床效果，但仍在早期臨床實(shí)驗(yàn)中，需要后續(xù)進(jìn)一步研究。

　　2021年6月，五版國際衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤分類(WHO CNS5)發(fā)布。既往膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是根據(jù)微血管增殖和/或壞死的組織學(xué)發(fā)現(xiàn)來診斷的，包括IDH突變(10%)和IDH野生型(90%)腫瘤，較新版2021WHO診斷分型，關(guān)于基因IDH突變和膠質(zhì)瘤的診斷，有如下更新：

　　1.2021 WHO分級中明確，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤將僅包含IDH野生型腫瘤。

　　2.成人中的IDH野生型彌漫性星形細(xì)胞腫瘤沒有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的組織學(xué)特征，但具有3個(gè)遺傳參數(shù)中的一個(gè)或多個(gè)（TERT啟動子突變、EGFR基因擴(kuò)增或整個(gè)7號染色體的聯(lián)合獲得和整個(gè)10號染色體的丟失[+7/−10])也將被歸類為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

　　3.在新的分類中，全部IDH突變的彌漫性星形細(xì)胞腫瘤都被認(rèn)為是單一類型（星形細(xì)胞瘤，IDH突變），

　　4.即使沒有微血管增殖或壞死，具有這些分子改變的IDH突變型星形細(xì)胞瘤的WHO CNS等級為4級。

　　5.僅允許在臨床試驗(yàn)中研究更同質(zhì)的人群將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的診斷定為IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

圖示：2021版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類更新部分截圖

　　2008年，PARSONS等在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）的基因組測序研究中一次發(fā)現(xiàn)IDH1突變。隨后進(jìn)一步研究顯示，80%～90%的Ⅱ級、Ⅲ級膠質(zhì)瘤中存在IDH1突變，而原發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中這一突變則少見。此外，IDH有IDH1、IDH2和IDH3三種同工酶，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中IDH1突變較為常見，其突變頻率遠(yuǎn)高于其他兩種同工酶。這些發(fā)現(xiàn)對膠質(zhì)瘤治療意義深遠(yuǎn)！

　　什么是IDH？醫(yī)學(xué)解讀

　　IDH即異檸檬酸脫氫酶，是三羧酸循環(huán)中的一種關(guān)鍵性限速酶，催化異檸檬酸(isocitrate)氧化脫羧生成a-酮戊二酸(a-KG)及CO2、為細(xì)胞新陳代謝提供能量和生物合成的前體物質(zhì)。IDH有三種異構(gòu)酶形式（IDH1/2/3），IDH1和IDH2形成同二聚體，IDH3形成異四聚體，這些酶在特定的位置發(fā)揮作用。突變的IDH蛋白可將α-酮戊二酸（α-KG）還原成2-羥基戊二酸（2-HG），異常產(chǎn)生的2-HG可促進(jìn)腫瘤發(fā)生。IDH1催化反應(yīng)生成的產(chǎn)物包括c-KG和還原型輔酶Ⅱ(NADPH)，NADPH作為體內(nèi)還原性氫的供體，一方面參與了細(xì)胞抵御氧化應(yīng)激反應(yīng);另一方面還參與了不飽和脂肪數(shù)的氧化過程。a-酮戊二酸可能與膠質(zhì)瘤的發(fā)生有關(guān)。

圖.IDH1的二聚作用

　　IDH1和IDH2的基因突變擁有四個(gè)生化性質(zhì)：一，IDH1和IDH2主要是體細(xì)胞基因的突變；二，腫瘤中的IDH突變通常是雜合形式的突變；IDH在腫瘤中的點(diǎn)突變主要是發(fā)生在酶活性結(jié)構(gòu)域中；四，在大多數(shù)情況下，IDH突變以互斥的方式發(fā)生。

　　IDH1和IDH2基因突變有三個(gè)臨床特性：它們的突變發(fā)生在特點(diǎn)的腫瘤中；在腦膠質(zhì)瘤中，IDH1和IDH2基因突變發(fā)生在二級和三級的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和星型膠質(zhì)細(xì)胞瘤以及繼發(fā)性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，但在原發(fā)性的膠質(zhì)母細(xì)胞中不存在IDH的突變。IDH1/2的基因突變發(fā)生在腫瘤形成的早期；較有意義的臨床特性是在腦膠質(zhì)瘤中具有IDH1或者IDH2的患者表現(xiàn)出更好的預(yù)后。

　　在腦膠質(zhì)瘤中IDH被列入NCCN指南以及中國腦膠質(zhì)瘤指南中，指南明確指出，IDH1/2是腦膠質(zhì)瘤分子分型的重要分子指標(biāo)。IDH1和IDH2基因突變發(fā)生在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和星型膠質(zhì)細(xì)胞瘤以及繼發(fā)性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中頻率很高，但在原發(fā)性的膠質(zhì)母細(xì)胞中幾乎不存在。具體的突變情況如下表：

　　IDH突變的檢測方式：

　　IDH突變在膠質(zhì)瘤中具有普遍性，IDH的檢測包括評估DNA序列以及突變蛋白（存在）等各種方法，針對IDH突變蛋白的抗體已經(jīng)成為檢測IDH突變的常規(guī)手段。考慮到突變體特異性抗體的可靠性，可以用IHC方法評估IDH(R132H)蛋白表達(dá)，若結(jié)果顯示陽性，可以看作存在突變；若結(jié)果顯示陰性，可以進(jìn)一步檢測132和172氨基酸的IDH1和IDH2序列來排除突變。IHC檢測與焦磷酸測序以及直接測序法結(jié)果一致性為90.62%。

　　NCCN中膠質(zhì)瘤分子檢測建議

　　•建議:神經(jīng)膠質(zhì)瘤檢查需要IDH突變檢測。

　　•檢測:

　　1.較常見的IDH1突變(R132H)通過突變特異性免疫組化可靠篩查，用于全部膠質(zhì)瘤患者。

　　2.如果R132H免疫染色結(jié)果為陰性，在適當(dāng)?shù)呐R床背景下，強(qiáng)烈建議對IDH1和IDH2進(jìn)行測序，以檢測較不常見的IDH1和IDH2突變。

　　3.55歲之前，如果R132H免疫染色陰性，則需要對IDH1和IDH2進(jìn)行測序。

　　4.標(biāo)準(zhǔn)的測序方法包括Sanger測序、焦磷酸測序和下一代測序，應(yīng)該在福爾馬林固定、石蠟包埋的組織上進(jìn)行。

圖示：2020版NCCN中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤指南中IDH相關(guān)內(nèi)容截圖

　　IDH突變在患者預(yù)后和診斷上的意義

　　12.IDH1/IDH2突變發(fā)生在質(zhì)瘤形成的早期，隨后根據(jù)星形細(xì)胞或少突膠質(zhì)細(xì)胞的譜系分化不同可以分別伴隨TP53基因突變或1p/19q雜合性缺失。

　　13.在繼發(fā)性GBM和低級別彌漫性膠質(zhì)瘤中，IDH1/IDH2基因突變與TP53突變、染色體1p19q雜合性缺失以及O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酸(MGMT)啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)呈正相關(guān)。

　　14.在原發(fā)性CBM中，IDH1基因的突變與10號染色體缺失和EGFR擴(kuò)增呈負(fù)相關(guān)

　　15.IDH1/IDH2突變獨(dú)自于常規(guī)預(yù)后指標(biāo)包括染色體1p/19q狀態(tài)及MGMT基因啟動子甲基化，與較長的無進(jìn)展生存期有關(guān)。

　　16.IDH突變陽性提示膠質(zhì)瘤至少是WHOⅡ級，IDH突變在組織學(xué)診斷模棱兩可時(shí)，可作為支持彌漫浸潤性膠質(zhì)瘤存在的證據(jù)。

　　17.IDH突變通常伴隨MGMT甲基化；IDH突變的膠質(zhì)瘤患者預(yù)后相對較好，是臨床試驗(yàn)進(jìn)行分層的重要指標(biāo);

　　18.在WHOⅡ/Ⅲ級的浸潤性膠質(zhì)瘤中，IDH野生會增加腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn);IDH突變與接受放療或者烷化劑治療患者的生存獲益相關(guān)。

　　19.IDH1/IDH2基因的突變通常發(fā)生在年輕成年人和青少年彌漫性膠質(zhì)瘤患者中。

　　20.超過90%的IDH基因突變?yōu)镮DH1突變(以R132類型較為常見)，其余的為IDH2突變。含有IDH基因突變的高級別膠質(zhì)瘤有較好的預(yù)后。

　　21.IDH1/IDH2突變的間變性星形細(xì)胞瘤和GBM的生存期分別為65與20個(gè)月，而IDH1/IDH2野生型的間變性星形細(xì)胞瘤和GBM的生存期僅為31與15個(gè)月。

　　•NCCN指南中IDH診斷價(jià)值:

　　1、IDH突變定義了WHO II級和III級星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，以及星形細(xì)胞瘤經(jīng)常演變成的次級IV級膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。它們的存在將低級別膠質(zhì)瘤與原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤區(qū)分開來，原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤為IDH野生型。在腫瘤模棱兩可的標(biāo)本中檢測到這些突變也可被視為存在彌漫性浸潤性膠質(zhì)瘤的證據(jù)。

　　2、的I級非浸潤性膠質(zhì)瘤，如毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤和神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤，不包含IDH突變。在這種情況下，檢測到IDH突變表明腫瘤至少為II級彌漫性浸潤性膠質(zhì)瘤。

　　•NCCN指南中IDH預(yù)后價(jià)值:

　　1、IDH突變通常與MGMT啟動子甲基化相關(guān)。

　　2、IDH1或2突變與相對良好的預(yù)后相關(guān)，在臨床試驗(yàn)的分層中很重要。

　　3、在II級或III級浸潤性膠質(zhì)瘤中，野生型IDH1或IDH1與侵襲性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

　　4、IDH1或2突變與放療或烷基化化療患者的生存受益相關(guān)。

圖：相同病理級別下IDH1突變型與野生型生存分析A：Ⅱ級膠質(zhì)瘤患者中IDH1突變型較IDH1野生型預(yù)后好（P＜0.05）；B：Ⅲ級膠質(zhì)瘤患者中IDH1突變型較IDH1野生型預(yù)后好（P＜0.05）；C：Ⅳ級膠質(zhì)瘤患者中IDH1突變型較IDH1野生型預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.72）

　　IDH突變在膠質(zhì)瘤的治療中的意義

　　1、靶向治療

　　靶向治療目前已開發(fā)出多種IDH控制劑，其中一些正處于臨床試驗(yàn)階段。ML309作為IDH1突變的競爭性控制劑，與α－KG依賴性酶競爭活性位點(diǎn)，減少膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中2－HG的水平。AG－221是IDH2的選擇性小分子控制劑，在2013年底一次進(jìn)入臨床試驗(yàn)。而AG－881是突變型IDH1和IDH2的控制劑，AG－881能夠完全穿透血腦屏障，因此，該藥物在膠質(zhì)瘤患者中的臨床療效令人期待。

　　RohleD等人研發(fā)了一種IDH1R132H突變的小分子選擇性控制劑（AGI－5198），并研究了其在體內(nèi)和體外的作用。AGI－5198減少IDH1突變導(dǎo)致2－HG的表達(dá)，但并沒有改變膠質(zhì)瘤的高甲基化狀態(tài)。然而經(jīng)過AGI－5198治療后，鼠異種移植物中腫瘤體積明顯減少。此外，RohleD等人還強(qiáng)調(diào)了IDH1突變的功能異質(zhì)性，包括2－HG、DNA甲基化和組蛋白修飾的下游效應(yīng)。因此，我們?nèi)孕枰M(jìn)一步研究，以明確這些因素在腫瘤發(fā)生中的作用，以及它們在細(xì)胞代謝方面的重要影響。

　　但總體上來說，IDH控制劑已經(jīng)表現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用前景，這將會給膠質(zhì)瘤的臨床治療帶來較大的收益。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）是催化DNA添加甲基的一類酶。對IDH1突變的膠質(zhì)瘤來說，DNMT控制劑可以控制DNA甲基化。目前已經(jīng)在IDH1突變的膠質(zhì)瘤細(xì)胞模型研究了DNMT控制劑地西他濱和5－氮雜胞苷。有研究表明地西他濱可合適逆轉(zhuǎn)由IDH1突變導(dǎo)致的DNA高甲基化，并在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞分化。

　　另一項(xiàng)研究表明，長期使用低劑量氮雜胞苷可導(dǎo)致IDH1突變的間變性星形細(xì)胞瘤模型中啟動子位點(diǎn)的DNA甲基化減少，誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化，腫瘤細(xì)胞增殖的減少。即使在停止治療后，地西他濱和氮雜胞苷仍有療效。在初始治療后用DNMT控制劑進(jìn)行的長期低劑量治療，可以誘導(dǎo)剩余的IDH1突變的膠質(zhì)瘤細(xì)胞分化，從而延緩甚至預(yù)防復(fù)發(fā)。DNMT控制劑不僅可用于延緩復(fù)發(fā)，而且可作為IDH1突變的膠質(zhì)瘤患者手術(shù)切除后的維持治療。

　　2、免疫療法

　　較近的研究發(fā)現(xiàn)，通過疫苗接種的免疫療法治療IDH突變的膠質(zhì)瘤取得進(jìn)展。IDH1/2突變是理想的腫瘤特異性抗原，因?yàn)檫@些突變發(fā)生在IDH1和IDH2中的特定密碼子，并且普遍存在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中。SchumacherT等人研究發(fā)現(xiàn)IDH1R132H肽疫苗在小鼠中具有免疫原性。隨后，另一項(xiàng)研究表明IDH1R132H特異性肽疫苗免疫療法可以減緩表達(dá)IDH1R132H基因突變的顱內(nèi)腫瘤的生長。這些成果表明，IDH突變靶向免疫療法可引起合適的抗腫瘤免疫應(yīng)答。目前IDH1肽疫苗（NCT02454634、NCT02193347、NCT02771301）的臨床試驗(yàn)正在逐步開展。

　　小結(jié)：

　　在各級別膠質(zhì)瘤中，相對于IDH野生型，IDH突變型的患者預(yù)后較好。IDH突變狀態(tài)可輔助診斷膠質(zhì)瘤。針對白血病中IDH突變的靶向治療已顯示出希望，但對于IDH突變膠質(zhì)瘤來說，靶向治療和免疫治療的療效尚不明確。然而，IDH突變對表觀遺傳學(xué)和細(xì)胞代謝產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，引起了相應(yīng)的分子改變，進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤發(fā)生和發(fā)展。這些分子改變可以作為未來神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療的替代靶點(diǎn)，對未來腫瘤靶向藥物的研發(fā)有深遠(yuǎn)的影響。

　　參考資料：

1. 　　1、IDH1 R132H突變對不同級別膠質(zhì)瘤的影響及相關(guān)因素分析.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志2021年3月24卷6期
2. 　　2、2020版NCCN中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤指南
3. 　　3、IDH1突變在膠質(zhì)瘤中的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2019,27(08):1454-1457.
4. 　　4、doi:10.1038/s41416-020-0814-x

• 所屬欄目：膠質(zhì)瘤
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