髓母細(xì)胞瘤包括一系列發(fā)生在后顱窩的腫瘤亞群。這種惡性腫瘤主要發(fā)生在嬰兒和兒童，中位年齡為8歲，男女比例為1.5：1。它約占全部?jī)和?a href='/naoliu/' target='_blank'>腦腫瘤的20%，是較常見(jiàn)的兒童腦腫瘤。然而，10-25%的髓母細(xì)胞瘤（MBs）發(fā)生在青少年和成人中，在40歲后很少發(fā)生。每年的發(fā)病率估計(jì)約為每百萬(wàn)人中有10名兒童和0.5名成人。導(dǎo)致診斷的癥狀主要包括嗜睡、嘔吐、頭痛和軀干性共濟(jì)失調(diào)。

髓母細(xì)胞瘤典型影像

　　在當(dāng)代治療中，髓母細(xì)胞瘤患者的5年生存率高于70%。因此，與其他神經(jīng)上皮性腫瘤，如彌漫性?xún)?nèi)在橋腦膠質(zhì)瘤（WHO II-IV）或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO IV）相比，大多數(shù)髓母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后是明顯是有利的。髓母細(xì)胞瘤患者的臨床異質(zhì)性以及類(lèi)似分級(jí)膠質(zhì)瘤預(yù)后的差異說(shuō)明了WHO實(shí)際分級(jí)在預(yù)后和評(píng)估價(jià)值方面的局限性。標(biāo)準(zhǔn)更好地評(píng)估髓母細(xì)胞瘤的行為和對(duì)治療的反應(yīng)是必要的。

　　目前髓母細(xì)胞瘤治療方案建議較大限度的順利腫瘤切除，然后進(jìn)行化療，對(duì)于3歲以上的患者，給予額外的放療。髓母細(xì)胞瘤患者的治療反應(yīng)和總生存率有差異，即使在組織病理學(xué)和疾病程度相當(dāng)?shù)牟±幸彩侨绱恕Ｍㄟ^(guò)大規(guī)?；蚪M分析，允許將髓母細(xì)胞瘤分為至少4個(gè)具有獨(dú)特分子譜的亞組（WNT、SHH、組3和組4），并將這些數(shù)據(jù)與人口統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)和臨床結(jié)果相關(guān)聯(lián)。WNT髓母細(xì)胞瘤瘤患者的“治愈率”超過(guò)90%，而三組的治愈率為40-60%，這說(shuō)明需要進(jìn)一步改進(jìn)患者特異性治療方案。分子分型有前景提供一種額外的手段，通過(guò)未來(lái)的治療方案的發(fā)展。

　　在INC國(guó)際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán)旗下國(guó)際神經(jīng)外科顧問(wèn)團(tuán)成員、國(guó)際神經(jīng)外科雜志《Journal of Neurosurgery》主編、加拿大多倫多大學(xué)兒童醫(yī)院Sickkids大外科主任及腦瘤研究中心主席James T.Rutka教授的《Medulloblastoma:Tumor Biology and Relevance to Treatment and Prognosis Paradigm》論文中，綜述了目前針對(duì)兒童髓母細(xì)胞瘤的生物學(xué)分型、診斷、治療及預(yù)后因素的分析。

髓母細(xì)胞瘤的分型及治療預(yù)后

　　分子亞組反映了臨床結(jié)果，2006年湯普森等人提出了一批研究表明，髓母細(xì)胞瘤可以根據(jù)相似的基因組表達(dá)譜。2010年諾斯科特等人在轉(zhuǎn)錄組學(xué)和DNA拷貝數(shù)改變的基礎(chǔ)上進(jìn)一步定義了基因組特征，并將分子細(xì)分組整合到患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床結(jié)果中。在接下來(lái)的5年里，一些實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證了包括1000多名患者在內(nèi)的隊(duì)列組織樣本。這一累積數(shù)據(jù)提供了關(guān)于染色體改變和突變譜的結(jié)果。

　　2010年，由國(guó)際衛(wèi)生組織（WHO）組織的專(zhuān)家團(tuán)一次將髓母細(xì)胞瘤通過(guò)分子標(biāo)記物分成四個(gè)分子亞型：WNT活化型、SHH活化型、Group 3型和Group 4型。WNT和SHH腫瘤分別通過(guò)確定導(dǎo)致WNT和SHH通路上調(diào)的突變來(lái)標(biāo)記。3組和4組的潛在基因驅(qū)動(dòng)因素還不太清楚。到目前為止，還沒(méi)有確定決定性的路徑改變；因此，使用了通用名稱(chēng)。

　　當(dāng)將臨床過(guò)程與遺傳分型相關(guān)聯(lián)時(shí)，需考慮一個(gè)重要的方面：分子亞組的實(shí)際數(shù)據(jù)已從根據(jù)臨床分層方案治療的患者中獲得，而沒(méi)有考慮特定的遺傳特征。因此，目前尚不清楚觀察到的臨床結(jié)果差異在多大水平上可歸因于亞組的生物學(xué)特性（預(yù)后因素）或基于分子的腫瘤對(duì)當(dāng)代治療的易感性（評(píng)估因素）。未來(lái)臨床試驗(yàn)的挑戰(zhàn)是逐步探索治療方法，整合髓母細(xì)胞瘤基因譜的進(jìn)化數(shù)據(jù)的治療方法。

　　WNT子組

　　WNT亞群的特征是改變導(dǎo)致WNT通路的活性的增加。在全部的亞型中，它具有較一致的遺傳畸變模式，幾乎全部的腫瘤都具有經(jīng)典的組織學(xué)。WNT僅占全部MB腫瘤的10%，是較少見(jiàn)的，但在全部MB亞型中預(yù)后較好。在當(dāng)代的治療方案中，5年生存率超過(guò)90%，前提是已經(jīng)進(jìn)行了總的全切除術(shù)，并且沒(méi)有轉(zhuǎn)移性。這些腫瘤通常發(fā)生在年齡較大的兒童和青少年中，性別比例分布均勻。3歲嬰兒<的表現(xiàn)少見(jiàn)。沿腦脊液途徑的轉(zhuǎn)移相對(duì)少見(jiàn)，占5-10%。WNT髓母細(xì)胞瘤通常位于四腦室中線區(qū)域，腫瘤常表現(xiàn)為腦干浸潤(rùn)。

　　?治療方式：WNT信號(hào)通路早在30多年前就一次被描述過(guò)，但旨在調(diào)節(jié)或控制該通路上的點(diǎn)的藥物直到近期才進(jìn)入臨床試驗(yàn)。到目前為止，這些藥物都沒(méi)有被批準(zhǔn)用于癌癥治療，也沒(méi)有臨床試驗(yàn)被提倡用于治療的藥物。控制WNT信號(hào)通路的一個(gè)關(guān)鍵因素是SHH和WNT通路之間的串?dāng)_，這在不同程度上可以被描述為協(xié)同或相反的。例如，在一個(gè)臨床前模型中，蛋白磷酸酶控制劑降甘肽已被證明可以改變WNT信號(hào)通路和通過(guò)促進(jìn)核β-連環(huán)蛋白的丟失來(lái)阻止髓母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)。另一方面，Zinke等人。結(jié)果表明，糖原合酶激酶3控制劑氯化鋰對(duì)β-連環(huán)蛋白的穩(wěn)定降低了SHH驅(qū)動(dòng)的MBs的生長(zhǎng)。鑒于WNT髓母細(xì)胞瘤具有較高的治愈率和良好的結(jié)果，在不久的將來(lái)，臨床研究將更多地關(guān)注于WNTMB標(biāo)準(zhǔn)治療的改進(jìn)。

　　SHH子組

　　SHH信號(hào)通路的突變可能會(huì)在約30%的MBs中引發(fā)腫瘤的形成（Northcott 2012）。男女比例為1：1，發(fā)病率呈雙峰模式。3歲以下或16歲以上的髓母細(xì)胞瘤患者中有三分之二患有SHH-MB。在15-20%的中存在轉(zhuǎn)移性傳播?？傮w5年生存率約為75%，因此，與WNT和組3亞型相比，它表現(xiàn)為中等預(yù)后。與WNT-MBs相比，其組織學(xué)和分子特征以及臨床結(jié)果表現(xiàn)出更多的變異性。在全部亞組中，只有SHH-MBs可能表現(xiàn)出全部五種主要的組織病理學(xué)亞型，盡管經(jīng)典的和結(jié)締組織增生性亞型是較常見(jiàn)的。幾乎全部顯示結(jié)締組織增生或結(jié)節(jié)性組織學(xué)的髓母細(xì)胞瘤都屬于SHH亞組。導(dǎo)致SHH活性增加的較常見(jiàn)的基因突變包括PTCH1（45%）、SMO（14%）和SUFU（8%）。

　　在兒童SHH髓母細(xì)胞瘤中，腫瘤多發(fā)生在中線（蚓部），而在成人中，腫瘤表現(xiàn)多見(jiàn)于小腦半球。這種年齡傾向可能歸因于不同的腫瘤起始驅(qū)動(dòng)突變。在兒童和兒童和成人（>16歲）患者隊(duì)列中，基因譜的變異性對(duì)生存率有決定性的影響。成人SHH MBs往往比兒童隊(duì)列[50]有更好的總生存期。TP53突變?cè)贛Bs中幾乎只在WNTand SHH腫瘤中發(fā)現(xiàn)，它可能是兒童和青少年中SHH MBs較重要的危險(xiǎn)因素。

　　?治療方式：目前，MB治療的分子靶點(diǎn)較能研究異常的SHH通路。調(diào)節(jié)SHH信號(hào)的方法主要集中在SMO控制上。SMO控制劑如視覺(jué)藥物和超聲波已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于基底細(xì)胞癌的治療。在一份病例報(bào)告和一項(xiàng)I期研究顯示，視覺(jué)治療后SHH髓母細(xì)胞瘤的腫瘤生長(zhǎng)明顯減少（但不是持續(xù)減少）后，2015年進(jìn)行了一項(xiàng)更大的II期研究，包括43例復(fù)發(fā)MBs患者（12例SHH腫瘤）。41%的SHH患者獲得了無(wú)進(jìn)展生存期和疾病穩(wěn)定。4例SHHMB患者持續(xù)（>8周）病變完全或部分消失，而WNT、3組或4組腫瘤患者均未出現(xiàn)反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)視覺(jué)敏感的SHH MB患者的PTCH1功能突變?nèi)笔?，而治療失敗的SHH MB腫瘤在SMO下游的SUFU和GLI2中存在基因畸變。

　　這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了先前來(lái)自異種移植模型的數(shù)據(jù)，即SMO控制劑僅在含有SMO上游突變的SHH-MBs子集中合適。此外，已存在的或獲得性的耐藥性可能會(huì)限制SMO控制劑的長(zhǎng)期療效。SMO的點(diǎn)突變、PI3K信號(hào)通路的增加或RAS-MAPK通路逃避SHH通路的替代激活導(dǎo)致耐藥性。將SMO拮抗劑與PI3K阻滯劑或GLI控制劑聯(lián)合使用可能是延緩耐藥性發(fā)展的一種策略。BET溴域控制劑可調(diào)節(jié)SMO和SUFU下游的GLI表達(dá)，因此也被認(rèn)為是很有前途的藥物。

　　3組

　　約25%的MBs占組3亞組。這類(lèi)患者的5年生存率約為50%，是全部亞型中結(jié)果較差的。3組MBs幾乎從未在成人中出現(xiàn)過(guò)；大多數(shù)患者為嬰兒和兒童，男女比例為2：1。大多數(shù)3組MBs具有典型的組織學(xué)特征；然而，這一組包含了較高的LCA組織學(xué)比例（40%），特別是在嬰兒中。轉(zhuǎn)移性表現(xiàn)的發(fā)生率高達(dá)45%，并伴有較差的預(yù)后。與4組一樣，目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的主要信號(hào)通路的改變；因此，診斷主要是基于轉(zhuǎn)錄譜聚類(lèi)。

　　這些腫瘤表現(xiàn)出一個(gè)不平衡的基因組，具有各種模式的染色體和遺傳畸變。高達(dá)30%的基因顯示增強(qiáng)子區(qū)域的基因組重排，導(dǎo)致致癌基因GFI1和GFI1B的過(guò)度激活，這是迄今為止發(fā)現(xiàn)的3組中較普遍的遺傳改變。此外，該亞組中MYC（10-20%）、PVT1（12%）和OTX2（10%）的擴(kuò)增率相對(duì)較高。同位染色體17q發(fā)生在全部3組MBs的25%左右，它被認(rèn)為是較差的預(yù)后的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)后因子。

　　4組

　　4組髓母細(xì)胞瘤是較常見(jiàn)的亞組，總占全部髓母細(xì)胞瘤的35%。這種腫瘤在嬰兒中相對(duì)少見(jiàn)，但它占了近50%的兒童髓母細(xì)胞瘤和全部成人MBs的25%。男性受到的影響通常是女性的兩到三倍。經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療后，患者預(yù)后中等，與shh組相當(dāng)，盡管軟腦膜轉(zhuǎn)移明顯更常見(jiàn)（30-40%）。然而，與至少非成人SHHMBs相比，轉(zhuǎn)移狀態(tài)似乎是4組MBs更糟糕的結(jié)局的一個(gè)更強(qiáng)的評(píng)估因子。組織形態(tài)學(xué)模式通常為典型或LCA外觀。在大約80%的病例中，較常見(jiàn)的基因改變是等色一些17q，盡管尚未被證明對(duì)3組有預(yù)后作用。較常見(jiàn)的突變影響KDM6A基因（13%），該基因位于X染色體上，編碼一個(gè)組蛋白去甲基化酶（H3K27）。這種與X染色體相關(guān)的突變可能導(dǎo)致了該亞群的男性?xún)?yōu)勢(shì)。與SHHMBs類(lèi)似，在10%的<中發(fā)現(xiàn)了癌基因MYNC的擴(kuò)增，其作為預(yù)后標(biāo)志物的影響尚不確定。

　　?治療方式：這兩組之間缺乏明確的基因驅(qū)動(dòng)因素和分子譜的重疊，使靶標(biāo)治療候選藥物的研究變得復(fù)雜。對(duì)3組髓母細(xì)胞瘤的臨床前研究大多采用MYC驅(qū)動(dòng)的動(dòng)物模型。應(yīng)用高通量對(duì)過(guò)表達(dá)MYC的MB細(xì)胞進(jìn)行篩選，fda批準(zhǔn)的兩種藥物培美曲塞和吉西他濱可控制增殖。這些藥物在小鼠同種異體移植和異種移植顯示腫瘤生長(zhǎng)減少。BET溴域蛋白已被證明在各種癌癥中控制myc相關(guān)通路的活性，近期有臨床前證據(jù)表明myc驅(qū)動(dòng)的MBs存在反應(yīng)。需考慮的是，盡管MYC是一種普遍的特征，但僅在約10-20%的患者樣本中發(fā)現(xiàn)了MYC表達(dá)水平的升高。此外，關(guān)于MYC活性增加的預(yù)后價(jià)值也存在爭(zhēng)議。

　　總結(jié)

　　在過(guò)去的5年里，我們對(duì)所觀察到的髓母細(xì)胞瘤臨床異質(zhì)性的分子模式的理解增加。即將進(jìn)行的臨床試驗(yàn)將亞組特異性基因標(biāo)記納入傳統(tǒng)的臨床風(fēng)險(xiǎn)分層方案，將逐步完善和定義分子譜的預(yù)后和評(píng)估價(jià)值，以支持預(yù)防和治療干預(yù)?；蝌?qū)動(dòng)因子定位的進(jìn)展有使靶向治療成為可能的前景，這將增加化療設(shè)備。預(yù)計(jì)根據(jù)髓母細(xì)胞瘤的分子背景進(jìn)行選擇性調(diào)整的輔助治療模式將好轉(zhuǎn)腫瘤控制，降低治療誘導(dǎo)的發(fā)病率。

　　兒童髓母細(xì)胞瘤是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的高發(fā)腫瘤，其惡性程度高，易出現(xiàn)播散轉(zhuǎn)移，在及時(shí)標(biāo)準(zhǔn)的治療模式下，大部分可以取得良好的預(yù)后。對(duì)于高危和復(fù)發(fā)難治的髓母細(xì)胞瘤，目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，需聯(lián)合放療、化療、免疫、靶向等綜合治療手段?；诜肿臃中秃瓦z傳學(xué)特點(diǎn)的個(gè)性化治療是未來(lái)探索的方向。

　　INC加拿大James T.Rutka教授表示，在過(guò)去的20多年里，我們?cè)絹?lái)越熟悉小兒髓母細(xì)胞瘤特有的患者癥狀群、特定的神經(jīng)影像學(xué)特征以及標(biāo)準(zhǔn)化的治療方法。雖然手術(shù)切除及治療仍然面臨著較大挑戰(zhàn)，其術(shù)前細(xì)致的手術(shù)評(píng)估、合理的手術(shù)方案的確定和有經(jīng)驗(yàn)的手術(shù)團(tuán)隊(duì)至關(guān)重要。

　　據(jù)悉，Rutka教授曾連續(xù)三年任職國(guó)際神經(jīng)外科學(xué)院院長(zhǎng)，同時(shí)還是美洲神經(jīng)外科學(xué)院前院長(zhǎng)、美洲神經(jīng)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)主席，如今作為國(guó)際神經(jīng)外科雜志《Journal of Neurosurgery》主編，其自身發(fā)表了超過(guò)500多篇的文章，著有神經(jīng)外科專(zhuān)著多本，在臨床上的研究方向以顱內(nèi)腫瘤為主，對(duì)膠質(zhì)瘤、纖維瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體區(qū)腫瘤等具有多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，擅長(zhǎng)兒童腦瘤的分子分型研究和綜合治療以及小兒癲癇的外科治療，包括激光間質(zhì)熱療（LITT）、清醒開(kāi)顱術(shù)等顯微外科手術(shù)?！　?/p>

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