兒童室管膜瘤的遺傳改變與診治策略研究進展

發(fā)布時間：2022-02-11 13:53:00 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：兒童室管膜瘤

摘要：室管膜瘤是一種原發(fā)于神經(jīng)上皮的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，幾乎可見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，多發(fā)于兒童。既往根據(jù)組織病理學(xué)特征進行分類的方法，臨床效用有限，隨著基因組學(xué)技術(shù)的

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　　摘要：室管膜瘤是一種原發(fā)于神經(jīng)上皮的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，幾乎可見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，多發(fā)于兒童。既往根據(jù)組織病理學(xué)特征進行分類的方法，臨床效用有限，隨著基因組學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，對于該疾病的認識也在不斷加深，新分類方法的出現(xiàn)為室管膜瘤的治療和預(yù)后評估提供了更為可靠的依據(jù)。由于室管膜瘤對輔助治療的敏感性低是造成患者預(yù)后較差的重要原因之一，所以近年來人們開始著重探索該病的治療模式。因此，本文對近年來兒童室管膜瘤的遺傳改變與診治策略研究進展進行綜述。

　　室管膜瘤在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中所占的比例不足10%，在源于脊髓的原發(fā)性腫瘤中占25%，男、女發(fā)病率大致相等。在兒童中，約90%的室管膜瘤發(fā)生在顱內(nèi)，其中2/3發(fā)生在后顱窩，少見于脊髓[1-2]。室管膜瘤是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)的三大腫瘤。室管膜瘤患兒的中位診斷年齡為5歲，且25%~40%的患兒＜2歲。

　　2007年，國際衛(wèi)生組織（WHO）將室管膜瘤進行3級劃分：Ⅰ級為黏液乳頭狀室管膜瘤和室管膜下瘤；Ⅱ級為室管膜瘤；Ⅲ級為間變室管膜瘤。雖然Ⅰ級室管膜瘤的劃分標準比較明確，但用于區(qū)分Ⅱ級和Ⅲ級室管膜瘤的標準存在很大爭議。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，221例接受檢查的室管膜瘤病例中，關(guān)于Ⅱ級或Ⅲ級的劃分，意見一致者不足50%，因此認為組織病理學(xué)分級可能缺乏可靠性和可重復(fù)性[3]。

　　隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)在室管膜瘤中，同一組織病理學(xué)分級存在的遺傳和預(yù)后異質(zhì)性[4]。2015年，Archer和Pomeroy[5]根據(jù)DNA甲基化的研究結(jié)果，按發(fā)病部位（小腦幕上、后顱窩和脊髓）將室管膜瘤劃分為3個大組、9個亞組，其中每組除了包含室管膜下瘤亞組，小腦幕上室管膜瘤組還包括RELA融合基因亞組和YAP1融合基因亞組；后顱窩室管膜瘤組還包括后顱窩A組和后顱窩B組；脊髓室管膜瘤組還包括黏液乳頭狀室管膜瘤亞組和間變室管膜瘤亞組。這種劃分方式在程度上能更加準確地反映患者的預(yù)后。2016年，WHO在室管膜瘤的分類標準中增加了新的分型——RELA融合基因陽性型（WHOⅡ/Ⅲ級）[6]。近年來，越來越多的研究開始關(guān)注室管膜瘤的遺傳改變，本文綜述了兒童室管膜瘤的遺傳改變及診治策略。

　　一、遺傳改變

　?。ㄒ唬┤旧w突變室管膜瘤患兒比成年患者染色體突變數(shù)低，每例患兒平均有3.8個基因組異常，成年患者平均有7.5個基因組異常[7]。多數(shù)體細胞基因拷貝數(shù)改變是廣泛的，其中染色體丟失涉及1p、3、6q、9p、10q、13q、16p、17、21及22q；染色體增多涉及1q、4q、5、7、8、9及12q[8]。室管膜瘤中較常見的染色體改變可能是22號染色體缺失，發(fā)生率為26%~71%，此外，單體17號染色體p臂和q臂全部或部分缺失也較為常見[9]。據(jù)報道，22%的顱內(nèi)室管膜瘤存在1q的增多，此突變在后顱窩室管膜瘤中發(fā)生率較高，其可能與腫瘤的侵襲性和不良預(yù)后相關(guān)；相反9、15q和18號染色體增加或6號染色體丟失提示預(yù)后良好[10]。

　　（二）基因突變室管膜瘤常有基因改變，且可能因解剖部位而異[10]。

　　1.脊髓室管膜瘤：發(fā)生于脊髓的室管膜瘤常合并Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis type 2，NF2），與位于染色體22q12.2的NF2基因編碼的merlin腫瘤控制蛋白的表達缺失有關(guān)[11]。

　　2.后顱窩室管膜瘤：后顱窩室管膜瘤突變率較低，依DNA甲基化模式分成2個亞組。（1）后顱窩A組室管膜瘤主要發(fā)生于年齡較小的患兒（中位年齡為2.5歲），且預(yù)后較差（5年無進展生存率為47%，總生存率為69%），這些腫瘤復(fù)發(fā)率較高，易向小腦腦橋角側(cè)方生長[12-13]。值得注意的是，該亞型的整個基因組測序未顯示與復(fù)發(fā)相關(guān)的基因改變，但該研究者進行的表觀遺傳學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在涉及細胞分化的一組基因中，CpG島甲基化表型高表達。Mack等[12]研究發(fā)現(xiàn)，與后顱窩B組室管膜瘤相比，A組腫瘤具有更多的甲基化CpG位點、具有更多CpG甲基化的基因和更多通過CpG高甲基化轉(zhuǎn)錄沉默的基因，該數(shù)據(jù)表明高度活躍的DNA-CpG甲基化和異常的Polycomb控制物復(fù)合體2可能是導(dǎo)致后顱窩室管膜瘤預(yù)后不良的重要因素。此外，已有研究者將Polycomb控制物復(fù)合體2的成員—zeste同源物2的組蛋白修飾增強子，作為潛在治療靶點和免疫組織化學(xué)檢測的分子標志物進行前瞻性研究[14]。（2）后顱窩B組室管膜瘤在成年患者中更為常見，只有約20%的病例發(fā)生在大齡兒童[4]，與A組相比，B組具有更好的預(yù)后（5年無進展生存率為73%，總生存率約為全切）[4,12]。

　　3.小腦幕上室管膜瘤：較常見、較集中的體細胞基因拷貝數(shù)改變是包含CDKN2A/Ink4a基因組的純合子缺失[12]。全基因組測序發(fā)現(xiàn)，72%的小腦幕上室管膜瘤中RELA基因與未鑒定基因C11orf95之間存在致癌融合[6]，這種易位形成的致癌基因，激活NF-kB途徑，提示預(yù)后不良。RELA融合基因陽性室管膜瘤隊列中的大多數(shù)患者是學(xué)齡前兒童或?qū)W齡兒童，且生命質(zhì)量較差。YAP1融合基因陽性的室管膜瘤較少見，其具有特異性YAP1融合蛋白，患兒年齡更?。?2%的患兒＜4歲），生命質(zhì)量可能更好，但仍需要進一步隨訪觀察[4]。此外，尚需進一步研究明確YAP1融合產(chǎn)物在腫瘤發(fā)生中的作用以及其作為治療靶點的潛力。

　　此外，有學(xué)者對379例室管膜瘤樣本的分子分析顯示，Nestin表達與預(yù)后不良相關(guān)，并且該指標在評估結(jié)果方面比組織學(xué)分級更準確[15]。這些數(shù)據(jù)還有待前瞻性研究進一步證實。

　　二、診斷與鑒別診斷

　　兒童后顱窩室管膜瘤的患者大多數(shù)在術(shù)前會出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高的表現(xiàn)，就診時常有頭痛、惡心、嘔吐、共濟失調(diào)、眩暈及視盤水腫。此外，腦神經(jīng)麻痹很常見，易累及Ⅵ至Ⅹ對腦神經(jīng)。腫瘤還可能侵犯腦干。小腦幕上室管膜瘤患兒則常有癲癇發(fā)作或局灶性神經(jīng)功能障礙。室管膜瘤的顱腦MRI表現(xiàn)為T1加權(quán)像低信號及T2加權(quán)像高信號，釓對比劑增強成像常有明顯強化[16]。常見腫瘤侵入四腦室外側(cè)孔(Luska孔)，增強CT通常表現(xiàn)為高密度影伴均勻強化，常有囊腔和鈣化。發(fā)生于四腦室的腫瘤內(nèi)若存在鈣化則強烈提示為室管膜瘤。但確診室管膜瘤仍需進行組織病理學(xué)檢查。

　　在鑒別診斷方面，發(fā)生于后顱窩的腫瘤鑒別診斷包括：髓母細胞瘤、星形細胞瘤、腦干或脈絡(luò)叢腫瘤。若病變位于小腦幕上，則應(yīng)與膠質(zhì)瘤、原始性神經(jīng)外胚層瘤、脈絡(luò)叢癌或乳頭狀瘤鑒別。免疫組織化學(xué)和分子標志物可能有助于診斷和鑒別診斷，如端粒酶的表達[17]、V-ERB-B2紅細胞白血病病毒癌基因同源蛋白2/4的表達[18]。除此之外，室管膜瘤中膠原纖維酸性蛋白、神經(jīng)細胞黏附分子蛋白以及上皮膜抗原蛋白常呈現(xiàn)陽性反應(yīng)，這在鑒別診斷中也發(fā)揮重要作用[19]。

　　三、治療策略

　　對于兒童和成人不同解剖位置的室管膜瘤，目前較主要的治療原則仍然是較大水平手術(shù)切除，以明確診斷和減少腫瘤壓迫[3,20]。對于延髓、頸髓的腫瘤，較大水平切除的同時也要兼顧保護神經(jīng)功能[21]。放療也是控制腫瘤生長和延長生存期的重要治療方法[4,22-23]。然而，輔助化療體系尚未完善。目前，化療主要被用于＜3歲的患兒，以推遲或避免術(shù)后放療[24]。另外，腫瘤經(jīng)初次手術(shù)未完全切除也是化療的指征。

　　1.手術(shù)：兒童室管膜瘤的局部控制至關(guān)重要，因為該腫瘤常表現(xiàn)為局部浸潤，轉(zhuǎn)移相對少見。7%～12%的病例診斷為軟腦膜播散，而復(fù)發(fā)性疾病多見于原發(fā)性腫瘤所在部位[25]。局部控制較重要的臨床干預(yù)仍然是手術(shù)切除，盡管目前缺少評估手術(shù)切除范圍的隨機試驗，但腫瘤切除的程度仍被認為是較為一致的獨自預(yù)后因素[23]。觀察性研究表明，接受肉眼下腫瘤全切除術(shù)的患者預(yù)后優(yōu)于僅接受腫瘤次全切除術(shù)的患者[26]。近年來有學(xué)者對820例后顱窩室管膜瘤患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，A組或B組腫瘤患者均受益于切除程度，但即使A組腫瘤行大部切除術(shù)配合放療，其生存率仍較低[27]。

　　2.放療：對于室管膜瘤患兒，術(shù)后放療是較重要的輔助治療手段，適用于Ⅲ級室管膜瘤和未完全切除的Ⅱ級室管膜瘤[4]。研究認為，對于非播散的室管膜瘤患者，術(shù)后在瘤床附近進行54~59.4Gy劑量的放療，是降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險的標準治療[22]。適形放療技術(shù)可照射瘤床，并盡可能鄰近正常組織邊緣，同時較大限度避免正常腦組織的損傷，從而減少放療所造成的不良反應(yīng)。前瞻性的臨床試驗證實，適形放療在起始治療5年內(nèi)效果，可盡量避免累及認知和情緒，使短期神經(jīng)毒副作用降到較小[28]。需要注意的是，術(shù)后放療并非對全部室管膜瘤患者有益，其中完全切除的Ⅱ級室管膜瘤、具有良好預(yù)后的小腦幕上YAP1融合組室管膜瘤以及后顱窩B組室管膜瘤，術(shù)后放療的作用尚不明確[4]。同時對于Ⅰ級室管膜瘤患者，腫瘤全切除術(shù)后通常預(yù)后良好，因此可以避免放療。

　　3.化療：目前，化療的合適性及其應(yīng)用的時機一直存在爭議。有研究證實，化療藥物對復(fù)發(fā)性或難治性室管膜瘤患兒具有抗腫瘤活性的作用，其中順鉑、卡鉑和依托泊苷可能是較合適的藥物，采用聯(lián)合化療方案或可提高緩解率[24-29]。對于＜3歲的患兒，盡管化療在推遲或避免術(shù)后放療方面有作用，但目前尚無隨機對照試驗比較術(shù)后立即放療方案與術(shù)后先化療而暫緩放療方案對預(yù)后的影響程度。有研究發(fā)現(xiàn)，對＜3歲的患兒進行先化療而延緩放療方案能實現(xiàn)42%的5年無瘤生存率，但術(shù)后立即進行大劑量放療的患兒，7年無瘤生存率可達77%，因此，多數(shù)醫(yī)生對＞12個月的患兒直接進行放療[4]，而非應(yīng)用先化療延緩放療的治療策略，但此治療方案可能會使未成熟的神經(jīng)系統(tǒng)受損，并導(dǎo)致認知功能的缺陷。不過對于未完全切除腫瘤的患者來說，有研究發(fā)現(xiàn)，切除范圍＞90%的患者在放療前進行化療，能夠好轉(zhuǎn)患者的無瘤生存率和總生存率[30]。除了上述研究外，目前正在進行的ACNS0831試驗(NCT01096368)和國際兒童腫瘤學(xué)會室管膜瘤Ⅱ期試驗(NCT02265770)也在評估化療的作用，以及在腫瘤大部切除術(shù)后使用化療對于二次手術(shù)的輔助作用。除此之外，DNA甲基化和組蛋白去乙酰化控制劑已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，且其療效已在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中得到肯定[31]，這或許也可作為一種新的控制途徑來治療室管膜瘤。

　　4.復(fù)發(fā)后治療：與成人不同的是，兒童室管膜瘤的病理級別普遍較高，復(fù)發(fā)率＞50%，且復(fù)發(fā)后的遠期預(yù)后也普遍較差，盡管患者可有較長的緩解期，但大多數(shù)復(fù)發(fā)患者較終會在數(shù)年內(nèi)死亡。復(fù)發(fā)性室管膜瘤可能是由局部復(fù)發(fā)、遠處播散或兩者共同作用所致[32]，因此治療策略也不同，對于局部復(fù)發(fā)且存在手術(shù)指征的患者，手術(shù)切除復(fù)發(fā)腫瘤或可合適緩解部分患者的病情，術(shù)前的放化療可能有助于縮小腫瘤體積。此外，高達10%的復(fù)發(fā)患者存在脊髓播散證據(jù)，且預(yù)后較差，對這類患者的主要治療措施是輔助治療，但這些治療也僅僅是延緩病變進展、推遲患者的死亡時間[29]。根據(jù)復(fù)發(fā)病灶的位置和范圍，可選擇的現(xiàn)有放療方法包括立體定向放射外科治療、局部分割再放療和全腦全脊髓放療。其他的治療還包括應(yīng)用鉑類和替莫唑胺[33]的常規(guī)化療，以及分子靶向治療——貝伐珠單抗、拉帕替尼、伊立替康等[34-35]。盡管目前的治療方法多樣，但尚缺乏公認的、合適的標準化治療方案。

　　四、展望

　　隨著基因組學(xué)的發(fā)展，對室管膜瘤分子亞型的劃分更加細致，實現(xiàn)了對每例患者的準確分型，這不僅提高了預(yù)后評估的準確性，同時為新藥研發(fā)提供了生物學(xué)依據(jù)。未來試驗的設(shè)計將著眼于評估室管膜瘤亞型之間的生物學(xué)差異以及各亞型與傳統(tǒng)治療結(jié)果的關(guān)系。雖然這些生物學(xué)數(shù)據(jù)對于治療的意義尚需探索，但室管膜瘤的生物學(xué)發(fā)現(xiàn)或?qū)⒅笇?dǎo)腫瘤的規(guī)范化治療，也是未來該疾病研究的重要方向之一。