臨床上的垂體腺瘤，即激素活躍或大小足以導(dǎo)致視力障礙的腫瘤，通常采用一線治療，如手術(shù)或在催乳素瘤的亞組，多巴胺受體激動(dòng)劑。即使是一小部分在初始治療后表現(xiàn)出侵襲性行為和生長的腫瘤，也很少是危及生命的腫瘤，因?yàn)樗鼈兺ǔ？梢酝ㄟ^額外的局部治療(特別是額外的手術(shù)和/或放療)加以控制。這篇文章關(guān)注的是少見的垂體腫瘤患者的治療，他們不僅具有侵襲性，而且表現(xiàn)出侵略性行為，其特征是對(duì)這些標(biāo)準(zhǔn)療法的抵抗。侵襲性垂體腫瘤的自然史不能通過手術(shù)和放療來控制，它會(huì)局部損害性的生長，這導(dǎo)致了的發(fā)病率和死亡率，對(duì)一些人來說，還會(huì)發(fā)展為轉(zhuǎn)移。

　　在這篇文章中，我們回顧了侵襲性垂體腫瘤的臨床行為，并集中在管理方面的考慮。我們討論了這些患者的主要治療方法，即再切除、再照射和替莫唑胺(一種口服細(xì)胞毒性化療)，有大量的回顧性數(shù)據(jù)和治療指南支持其使用。然后我們討論了未確定利益的超說明書研究方法，并強(qiáng)調(diào)了靶向治療的機(jī)會(huì)。

　　手術(shù)切除

　　歷史上，局部控制的標(biāo)準(zhǔn)治療是額外的手術(shù)和放療。侵襲性垂體腺瘤是典型的大腺瘤診斷時(shí)，其中原因包括侵犯不能切除的結(jié)構(gòu)，如海綿竇。隨著進(jìn)一步的生長，腫瘤變得更不適合經(jīng)蝶竇入路手術(shù)，甚至經(jīng)顱入路手術(shù)，并且經(jīng)常不能導(dǎo)致長期穩(wěn)定。此外，每增加一次手術(shù)都會(huì)使患者面臨更高的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn):特別是中風(fēng)、尿崩癥和脊髓液漏。因此，再次手術(shù)的主要適應(yīng)癥是視交叉減壓，而在其他部位進(jìn)行次全切除通常益處有限。

　　放射治療

　　因?yàn)榫植壳忠u性垂體腺瘤在較初表現(xiàn)時(shí)是典型的大腺瘤，這些腫瘤由于大小通常不能用立體定向放射手術(shù)(SRS)治療。使用SRS，使用幾個(gè)RT平臺(tái)中的一個(gè)以1到3個(gè)部分給藥。當(dāng)腫瘤太大或太接近像視交叉這樣的敏感結(jié)構(gòu)時(shí)(3-5毫米以內(nèi))，SRS是不可行的，通常在5或6周內(nèi)將總劑量分超過25-30個(gè)分?jǐn)?shù)。在大多數(shù)垂體大腺瘤患者中，分割對(duì)正常組織的損害較小，結(jié)果腫瘤控制率高(5年時(shí)局部控制率超過90%)視交叉、視神經(jīng)和其他附近的結(jié)構(gòu)建立了輻射耐受。當(dāng)超過這些耐受性時(shí)，患者就有發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，包括失明和腦放射性壞死。當(dāng)代收集的患者接受再照射后，13.3%的患者出現(xiàn)放射誘導(dǎo)視神經(jīng)病變，13.3%的患者出現(xiàn)顳葉壞死。在治療開始前，每個(gè)結(jié)構(gòu)所受輻射的累積劑量是已知的;出于這個(gè)原因,患者沒有治療放射性視神經(jīng)病變,當(dāng)它發(fā)生時(shí),長期性視力喪失通常發(fā)生在數(shù)天甚至數(shù)周的時(shí)間。

　　放療技術(shù)的進(jìn)步可以部分減輕再照射的風(fēng)險(xiǎn)，允許設(shè)計(jì)越來越適形的治療方案。傳統(tǒng)的外束輻射用光子治療腫瘤。雖然質(zhì)子輻射已經(jīng)在臨床使用了幾十年，它只是較近才被廣泛使用。當(dāng)用于治療時(shí)，質(zhì)子在組織深處傳遞它們的大部分能量，在那里粒子得到休息;相反，光子放療，很大一部分能量被儲(chǔ)存在遠(yuǎn)離目標(biāo)的地方，導(dǎo)致較少的共形計(jì)劃。質(zhì)子治療雖然可以減少對(duì)顳葉、眼眶、腦干等非腫瘤組織的劑量，但不能保留直接相鄰的結(jié)構(gòu)。

　　替莫唑胺

　　證明合適的治療垂體腫瘤的化療是口服烷基化化療藥物替莫唑胺。替莫唑胺主要用于原發(fā)性腦腫瘤的治療，但在胰腺和肺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(小細(xì)胞肺癌)中顯示出活性。32,33替莫唑胺通過導(dǎo)致DNA損傷而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，主要是通過在鳥嘌呤殘基的O6位置添加甲基，盡管其他殘基和鳥嘌呤殘基的其他位置的加合物也可能起到作用當(dāng)腫瘤細(xì)胞分裂時(shí)，添加到鳥嘌呤殘基06位置的甲基導(dǎo)致插入胸腺嘧啶而不是胞嘧啶35在具有功能錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞中，這種DNA損傷較終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。對(duì)替莫唑胺的耐藥性機(jī)制是基因MGMT的表達(dá)，MGMT編碼一種蛋白質(zhì)，催化這些甲基的去除。

　　二線醫(yī)學(xué)治療

　　全部替莫唑胺后的二線藥物治療都應(yīng)被認(rèn)為是調(diào)查性的，益處未經(jīng)證實(shí)，因?yàn)閿?shù)據(jù)很大水平上局限于病例報(bào)告和小病例系列。除替莫唑胺外，使用細(xì)胞毒性化療治療侵襲性垂體腫瘤的經(jīng)驗(yàn)有限，令人失望，只有個(gè)別的客觀反應(yīng)報(bào)告，如順鉑/依托泊苷，洛莫司汀/5FU,57和5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、阿霉素等。

　　隨著分子圖譜的出現(xiàn)，生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的靶向治療被越來越多地考慮。我們回顧了5種單藥活性靶向療法:拉帕替尼、依維莫司、VEGF控制劑、肽受體放射性核素治療(PRRT)和檢查點(diǎn)控制劑。另一種靶向治療，CDK 4/6控制劑palbociclib據(jù)報(bào)道可誘導(dǎo)垂體大腺瘤的消退，該大腺瘤尚未表現(xiàn)出侵襲性生長，將不再進(jìn)行進(jìn)一步討論，但需要進(jìn)一步研究。

　　總結(jié)

　　侵襲性垂體瘤是由于各種原因而被忽視的惡性腫瘤。這些腫瘤沒有被適當(dāng)?shù)淖粉櫍赃@個(gè)問題的范圍在很大水平上是未知的。由于這些腫瘤相對(duì)少見，即使是主要的垂體腫瘤中心也由于這些患者的稀少而無法支持臨床試驗(yàn)。由于這一局限性，只有回顧性研究支持其使用，證明合適的藥物替莫唑胺(temozolomide)。

　　相關(guān)參考資料來源：DOI：10.1210/clinem/dgaa649

• 所屬欄目：腦垂體瘤
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• 更新時(shí)間：2021-11-24 16:49:07

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