侵襲性庫欣病的治療策略：手術(shù)、放療、化療、靶向治療，都是怎么治的？

發(fā)布時(shí)間：2021-12-24 14:23:59 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

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　　庫欣病是由分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的垂體腺瘤(ACTHomas)引起的高皮質(zhì)醇狀態(tài)。盡管大多數(shù)ACTHomas可以使用經(jīng)蝶竇入路成功切除，但高達(dá)20%的ACTHomas表現(xiàn)出侵襲性行為，這是基于臨床行為定義的，通常具有侵襲性、高復(fù)發(fā)率、對較佳標(biāo)準(zhǔn)療法缺乏反應(yīng)或包括癌樣特征在內(nèi)的非典型病理發(fā)現(xiàn)。這些導(dǎo)致不良的手術(shù)和激素結(jié)果?？唆斂耸霞?xì)胞腺瘤(CCAs)是一種眾所周知的侵襲性ACTHomas，具有特征性的病理特征。雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后，ACTHomas可轉(zhuǎn)化為侵襲性，這種腫瘤被稱為納爾遜綜合征。在較具侵襲性的垂體癌中，促腎上腺皮質(zhì)激素癌緊隨其后或與分泌催乳素的垂體癌一起是較常見的特征。由于促腎上腺皮質(zhì)激素癌，患者經(jīng)常有臨床上嚴(yán)重的病程，并且他們的管理具有挑戰(zhàn)性。相反，沉默的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤(ScA)表現(xiàn)出侵襲性腫瘤行為，而皮質(zhì)醇增多癥不存在。

　　手術(shù)是難治性促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤控制腫瘤體積的一線治療，盡管術(shù)后復(fù)發(fā)率仍然很高。放射外科是治療術(shù)后殘留腫瘤或腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展的重要選擇。立體定向放射外科在不良事件發(fā)生率較低和緩解較早方面特別優(yōu)于放射外科。在侵襲性ACTHomas中，需要藥物治療，大多數(shù)情況下其次是手術(shù)和放射外科。盡管腎上腺或GR靶向藥物可以控制皮質(zhì)醇增多癥，但靶向治療對ACTHoma的影響仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。可以在診斷后立即開始藥物治療，直到收集到皮質(zhì)醇增多癥，包括圍手術(shù)期。

　　外科手術(shù)

　　即使對于侵襲性ACTHomas，外科治療仍然是一線治療選擇，由具有豐富垂體手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的熟練神經(jīng)外科醫(yī)生進(jìn)行。內(nèi)鏡或顯微TSS可根據(jù)神經(jīng)外科醫(yī)生的喜好進(jìn)行。建議術(shù)前藥物治療以好轉(zhuǎn)皮質(zhì)醇增多癥，主要使用類固醇生成控制劑，包括甲吡酮、酮康唑和奧西洛素，有或無氫化可的松替代。由于難治性庫欣病患者的發(fā)病率較高，包括糖尿病控制不佳、低鉀血癥、靜脈血栓栓塞、胃腸道出血和骨質(zhì)疏松癥，因此在圍手術(shù)期需要幾種藥物治療，如胰島素、礦物皮質(zhì)激素拮抗劑、抗凝劑、質(zhì)子泵控制劑和抗骨質(zhì)疏松劑。在較近的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述中，原發(fā)手術(shù)中較大腫瘤的完全手術(shù)緩解率和復(fù)發(fā)率為68%和30%。在翻修手術(shù)中的患者為49%和45%。如果腫瘤延伸到鞍上區(qū)，可能需要經(jīng)顱入路。在ACTHomas初始手術(shù)的文獻(xiàn)綜述中，在全部腫瘤中有12-20%的腫瘤被鑒定為Knosp級(jí)，36名患者中有12名(33.3%)達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)(95)，表明這些腫瘤急需進(jìn)一步的治療選擇。在納爾遜綜合征中，垂體手術(shù)是一線治療；然而，完全緩解率取決于垂體腫瘤是否延伸到鞍外區(qū)域，類似于順序垂體腫瘤。

　　放射治療

　　立體定向放射治療(SRT)，包括伽瑪?shù)?GK)、射波刀和質(zhì)子束放射治療，已經(jīng)成為主流，而不是傳統(tǒng)的分割放射治療(陰較射線管)，如果盡管有TSS，但磁共振成像上仍能看到殘留或復(fù)發(fā)的腫瘤，立體定向放射治療可能是侵襲性庫欣病的二種治療選擇。由于藥物治療的較新發(fā)展，二線治療的選擇需要根據(jù)磁共振成像顯示的腫瘤進(jìn)展速度、病理發(fā)現(xiàn)和患者背景進(jìn)行個(gè)體化。在2000年至2017年的系統(tǒng)回顧中，95%的病例(83.3–全切)腫瘤得到控制，中位隨訪時(shí)間為56個(gè)月(2–17年)。激素控制在SRT已達(dá)到54-68%，隨訪5-10年，而生化緩解的定義并不統(tǒng)一。然而，RT的復(fù)發(fā)率為20–32%，初始緩解后的中位時(shí)間為25.5–37個(gè)月(范圍6–60)。報(bào)道了庫欣病患者的不良輻射影響，包括垂體功能減退[12.3–52%(中位數(shù)22.6%)]、視覺毒性(0–39%)和腦神經(jīng)神經(jīng)病(0–5.5%)，而繼發(fā)性腦腫瘤尚未發(fā)生。激素正?；闹形粫r(shí)間是12-25個(gè)月。在侵襲性庫欣瘤中，激素控制的平均時(shí)間可能比非侵襲性庫欣瘤患者要長。在患有慢性阻塞性肺疾病的患者中，SRT表現(xiàn)出與ACTHomas一樣合適，沒有克魯克氏透明質(zhì)酸的改變。

　　化療

　　庫欣病患者的藥物治療有三個(gè)治療靶點(diǎn):垂體靶向治療、腎上腺靶向治療和皮質(zhì)醇靶向組織。在通常伴有明顯皮質(zhì)醇增多癥的侵襲性庫欣病中，腎上腺靶向類固醇生成控制劑，包括酮康唑、甲吡酮和依托咪酯，可作為急性期干預(yù)或術(shù)前治療的優(yōu)選。在慢性期，或者如果在腫瘤手術(shù)后有殘留腫瘤過度分泌促腎上腺皮質(zhì)激素，可能需要進(jìn)一步的藥物治療。垂體靶向藥物，如二代生長抑素受體配體(SRLs)、帕瑞肽、卡麥角林是多巴胺受體激動(dòng)劑，可能是下一個(gè)有或沒有類固醇生成控制劑的治療選擇。

　　可能的靶向治療

　　使用酪氨酸激酶受體(包括EGFR、人表皮生長因子受體2(HER2)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑蛋白(如哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶標(biāo)(mTOR))、BRAF)和核蛋白(如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK))研究了藥物從幾種癌癥靶向治療(包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)到侵襲性垂體瘤的重新定位136,139).

　　在ACTHomas中，EGFR已被證明是一種致瘤因子，是在USP8變體。雖然ACTHomas與USP8突變已被證明是小的和非攻擊性的，EGFR過度表達(dá)的ACTHomas已被報(bào)道與攻擊性ACTHomas有關(guān)通過激活的MAPK途徑。因?yàn)镋GFR可以誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤增殖在試管內(nèi)和在活生物體內(nèi)，其酪氨酸激酶控制劑(TKI)吉非替尼已被證明可降低促腎上腺皮質(zhì)激素特異性EGFR過度表達(dá)小鼠(庫欣病的動(dòng)物模型。EGFR·TKI·厄洛替尼和雙重EGFR和her 2 TKI·拉帕替尼已被用作治療侵襲性垂體瘤的三線治療，結(jié)果顯示療效不佳。較近，據(jù)報(bào)道，拉帕替尼治療侵襲性PRLomas對腫瘤縮小和激素減少有部分作用。對于侵襲性促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤，需要進(jìn)一步研究EGFR靶點(diǎn)。

　　血管內(nèi)皮生長因子控制劑，包括血管內(nèi)皮生長因子受體2的TKIs和抗血管內(nèi)皮生長因子-A的單克隆中和抗體，已被用于幾種血管豐富的癌癥，包括神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。這些藥物的基本原理是控制血管生成，導(dǎo)致控制腫瘤生長和誘導(dǎo)萎縮。貝伐單抗是一種針對VEGF-A的人源化單克隆抗體，已被用于治療SCA，導(dǎo)致疾病穩(wěn)定至少26個(gè)月。據(jù)報(bào)道，在RT、TMZ和貝伐單抗治療下，PFS已持續(xù)了8年。已經(jīng)報(bào)道了另外5例用貝伐單抗治療的ACTHoma，顯示出一些合適性。由于VEGF也可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，它們的控制可以作為抗腫瘤免疫。

　　結(jié)論

　　盡管ACTHomas中涉及大量的遺傳變異和突變，但它們與攻擊性，更重要的是與治療靶向性的機(jī)械聯(lián)系仍有待建立。未來的靶向藥物和免疫療法顯示了其潛在的證據(jù)。對于這種臨床上嚴(yán)重的疾病，迫切需要進(jìn)一步的分析和研究。