H3 k27m突變型脊髓彌漫性膠質瘤的基因組分析及預后因素

 

　　神經(jīng)膠質瘤起源于大腦和脊髓，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)較常見的原發(fā)性惡性腫瘤。膠質瘤的準確診斷和分型對于好轉患者的臨床療效至關重要。世衛(wèi)組織2021年中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將分子數(shù)據(jù)集成到膠質瘤的分型、分型和分級中，從而提高了臨床醫(yī)生選擇較合適的治療方法和設計臨床試驗的能力。然而，這些進展主要來自于腦膠質瘤的研究。彌漫性脊髓膠質瘤的分子特征仍然很大水平上難以捉摸，較大地限制了這種致命和高度致殘腫瘤的準確診斷和治療。

 

　　我們和其他人報道了脊髓和腦彌漫性膠質瘤在臨床和分子特征上的差異。脊髓彌漫性膠質瘤較具特征的分子特征是H3 K27M突變，在40%-60%的腫瘤中發(fā)現(xiàn)H3 K27M突變，遠低于腦干彌漫性膠質瘤(約80%)。H3 k27m突變型脊髓彌漫性膠質瘤患者多為成人，其預后優(yōu)于H3 k27m突變型腦干腫瘤患者，以兒科患者為主。近年來，不同解剖位置和年齡的H3 k27m突變中線膠質瘤被揭示出不同的細胞來源和預后特征。這些發(fā)現(xiàn)逐漸挑戰(zhàn)了目前脊髓彌漫性膠質瘤臨床治療主要參考腦相關指南的現(xiàn)狀。但由于脊髓彌漫性膠質瘤手術切除的發(fā)病率低、風險高，在不同的脊髓星形細胞瘤研究中均報道了有爭議的結果，且樣本量較小，不能為好轉脊髓膠質瘤的臨床管理提供足夠的證據(jù)。因此，迫切需要大規(guī)模研究脊髓彌漫性膠質瘤的分子特征和臨床病理特征，以完善其診斷和臨床處理。

 

　　深入的研究對兒童腦干H3 k27m突變型彌漫性膠質瘤的發(fā)病機理有了深入的了解，并有了幾種潛在的靶向治療方法，如HDAC、JMJD3和BET bromodomain控制劑。然而，在不同解剖定位的H3 k27m突變型彌漫性膠質瘤中顯示出明顯的分子特征。H3 k27m突變型脊髓彌漫性膠質瘤的分子和臨床病理特征仍有待明確，從而阻礙了臨床對患者的準確管理。在這里，我們在一個相對大的隊列中描述了H3 k27m突變脊髓彌漫性膠質瘤的分子和臨床病理特征。我們強調了H3 k27m突變體脊髓星形細胞瘤的分子異質性。在此基礎上，我們鑒定了與H3 k27m突變脊髓彌漫性膠質瘤預后相關的關鍵分子特征。全部H3 k27m突變型脊髓彌漫性膠質瘤不論組織學分級均應根據(jù)WHO較新分級[1]診斷為WHO 4級。然而，我們的研究結果表明，組織學類型是H3 k27m突變型脊髓彌漫性膠質瘤的獨自預后因素。此外，我們發(fā)現(xiàn)組織學類型也可以分層H3 k27m突變脊髓彌漫性膠質瘤的分子特征，特別是RB和KRAS/PI3K通路的分子特征。這些發(fā)現(xiàn)為H3 k27m突變型脊髓彌漫性膠質瘤的臨床治療提供了重要信息。

 

　　有報道稱p53的改變和H3K27me3的缺失可能在骨巨細胞瘤的惡性進展中起重要作用。在本研究中，我們觀察到TP53突變在H3 k27m突變的脊髓星形細胞瘤中發(fā)生了58.8%，提示TP53功能障礙在該腫瘤的發(fā)病機制中起著至關重要的作用。較近，通過DNA甲基化分析證實H3 k27m突變型腦干彌漫性膠質瘤位于髓質和腦橋，分為兩個亞群(H3-髓質和H3-腦橋)。有趣的是，NF1和PPM1D在預后較好、年齡較大的h3-髓質簇中更常見，而TP53突變在預后較差、年齡較小的H3-Pons中更高。在這里，我們還注意到在h3-k27m突變體脊髓彌漫性膠質瘤中TP53突變體與PPM1D和NF1突變體互斥。我們發(fā)現(xiàn)TP53突變病例的CNV數(shù)量明顯較高，包括KIT/PDGFRA擴增、CDK6擴增、RB1缺失、Chr 7p擴增、Chr 10q缺失、Chr 19q缺失，這與TP53在維持染色體穩(wěn)定中的重要作用是一致的。這些發(fā)現(xiàn)提示tp53突變型和tp53野生型H3 k27m突變型脊髓彌漫性膠質瘤可能存在不同的發(fā)病機制。然而，與預后不同的H3-medulla和H3-pons不同，在我們的隊列中，tp53突變型和tp53野生型H3 k27m突變型脊髓彌漫性膠質瘤的預后相似，這表明不同解剖位置的彌漫性中線膠質瘤之間存在潛在的差異。

 

　　染色質調控異常已被認為是H3 k27m突變兒童H3 k27m突變膠質瘤的關鍵發(fā)病機制之一。在這里，我們觀察到atrx突變病例的OS比atrx野生型病例的OS短。作為染色質重塑蛋白SWI/SNF家族的一員，ATRX突變也與膠質瘤中端粒表型的另一種延長有關。我們還發(fā)現(xiàn)，較高數(shù)量的CNV事件(≥3次)、Chr 9p缺失和Chr 10p缺失與較差的生存率相關。這些結果表明，脊髓H3 k27m突變型彌漫性膠質瘤中染色質不穩(wěn)定性是與腫瘤生存和發(fā)病密切相關的因素。同時，我們發(fā)現(xiàn)CDK6擴增和RB通路改變也與較差的生存率相關。此外，高Ki-67指數(shù)(>10%)是脊髓H3 k27m突變膠質瘤的危險預后因素?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)表明，細胞增殖活動是脊髓H3 k27m突變膠質瘤的另一個關鍵生存相關因素。

 

　　總之，研究揭示了H3 k27m突變脊髓膠質瘤與TP53突變之間的分子異質性。代表染色質不穩(wěn)定和細胞增殖加速的分子改變是H3 k27m突變型脊髓彌漫性膠質瘤的危險預后因素。我們還證實，組織學類型與H3 k27m突變脊髓彌漫性膠質瘤的預后和分子特征相關?？偟膩碚f，我們的發(fā)現(xiàn)為這種高致死率和致殘腫瘤的準確診斷和臨床管理提供了重要信息。