幾乎全部與NF1相關的OPGs(NF1視神經膠質瘤s，NF1視神經膠質瘤)都是良性毛細胞星形細胞瘤(PAs;國際衛(wèi)生組織I級星形細胞瘤)，它可在視神經通路的任何地方出現，包括視神經、視交叉、視束和視輻射(Guillamo等，2003年;Listernick等人，2007年;Liu et al.2004)。然而，在NF1患者中，大多數opg(75-85%)位于視神經和交叉內(交叉前或前視神經通路)，位于視神經束和放射的腫瘤比例較小(交叉后或后視神經通路)。NF1視神經膠質瘤s較常見于幼兒(診斷時的中位年齡=4.5歲)(Listernick等，1994;李斯特尼克等人1989年;普拉達等人，2015年)，在年齡較大的青少年中描述了少見的病例(Chong等人，2013年;李斯特尼克等人，2004年)。因此，OPG是NF1的一種表現，主要見于年幼兒童，這些兒童通常在語言前伴有疾病合并的注意缺陷，這使高危人群的診斷和準確的視覺評估更加復雜(Listernick等人，2007年)。

 
　　NF1視神經膠質瘤s在位置、一次檢測時的年齡和視力喪失方面表現出的臨床異質性(李斯特尼克等人，1994年).NF1視神經膠質瘤視力下降的危險因素是年齡小于2歲(Fisher等人，2012年)，女性性別(Diggs-Andrews等人，2014b)，以及視交叉后通路的腫瘤受累(Balcer等人，2001年；Fisher等人，2012年).治療通常保留給有進行性癥狀的患者(例如。視力下降)并經常涉及化療。雖然大多數有癥狀的兒童用卡鉑/長春新堿治療(Mahoney等人，2000年；Packer等人，1997年；Packer等人，1993年)，較近出現了更新的分子靶向治療?；熗ǔＤ艹晒刂颇[瘤生長(60-70%的合適率)，但是很少有患者在治療后視力得到好轉(Dalla Via等人，2007年；道奇森等人，2015年；Fisher等人，2012年；李斯特尼克等人，2007年；Shofty等人，2011年)。
 
　　Nf1型視神經膠質瘤視力喪失
 
　　在人類和小鼠中，視神經膠質瘤導致的視力喪失是由RGCs的喪失引起的，RGCs是視覺通路神經元，負責將光信息從視網膜傳遞到大腦。在患有Nf1型視神經膠質瘤的小鼠中，存在一種刻板的視覺系統(tǒng)病理模式，從RGC軸突損傷開始，接著是RGC凋亡增加和RNFL變細，較終導致視力下降(Hegedus et al.2009;Kim等人，2010年;Toonen等人。2017a)。
 
　　對小鼠的研究揭示了兩種病因——一種細胞自主的和一種細胞非自主的——是導致n1-突變RGCs視神經膠質瘤相關死亡和視力喪失的原因。首先，nf1突變的RGC由于其神經纖維蛋白功能受損，其細胞內cAMP水平基線降低，這降低了神經炎癥或神經毒性刺激下RGC死亡的閾值(Brown et al.2010)(圖3C)。二，在雌性小鼠中，性腺雌二醇通過雌激素受體β(ERβ)刺激n1突變的小膠質細胞，從而導致n1突變的RGC死亡、RGC變薄(包括RGC軸突)和視力下降(Diggs-Andrews et al.2014b;Toonen等人，2017b)。在Nf1視神經膠質瘤小鼠中，兩性視網膜病變與腫瘤大小無關，可以通過藥物控制小膠質細胞激活、ERβ阻斷、化學或外科卵巢切除術來糾正(Toonen et al.2017b)。在這種細胞非自主機制中，假設小膠質細胞分泌神經毒性細胞因子(如IL-1β)，直接或間接損害RGC軸突，可能是通過損害正常的軸膠質接觸，這在其他形式的軸突損傷中可見(Howell et al.2010)。綜上所述，cAMP水平的降低和神經毒性細胞因子小膠質細胞的產生可能協(xié)同作用，較終導致RGC死亡和隨后的NF1視神經膠質瘤視力喪失。雖然研究已經闡明了小鼠性別二形性視力喪失的一些機制，但患有NF1視神經膠質瘤的女孩視力喪失風險增加的病因仍有待確定(Diggs-Andrews et al.2014a;Diggs-Andrews等人，2014b;Fisher等人，2014)。
 
　　治療見解
 
　　分子靶向和生態(tài)療法
 
　　傳統(tǒng)的癌癥治療策略通常以癌細胞為目標，通過手術切除或使用細胞毒性化療和/或放射療法誘導細胞死亡。在NF1視神經膠質瘤，由于腫瘤的廣泛浸潤性，治療選擇主要局限于化療，這排除了手術切除(阿爾沃德和洛夫頓1988)，以及該患者群體中放射治療誘發(fā)的繼發(fā)性惡性腫瘤的風險增加(Evans等人，2006年；Sharif等人，2006年).雖然通常在減緩腫瘤生長方面合適，但是用于治療NF1視神經膠質瘤的化療在預防或逆轉腫瘤相關視力喪失方面的效果不太明顯(Moreno等人，2010年).此外，它們的使用因短期和長期副作用而變得復雜，從疲勞和惡心到骨髓控制、過敏反應和長期性認知障礙(Packer等人，1993年；Verstappen等人，2003年).較近，分子靶向療法，包括RAS效應子MEK和mTOR的控制劑，已經在早期臨床試驗中應用于NF1視神經膠質瘤患者的治療(Banerjee等人，2017年；Yalon等人，2013年).然而，試點研究的結果喜憂參半，強調了替代治療策略的必要性，特別是那些旨在預防或減少NF1視神經膠質瘤視力喪失的策略。
 
　　隨著越來越多的人認識到低級膠質瘤生態(tài)系統(tǒng)在疾病發(fā)病機制中的關鍵作用，靶向腫瘤微環(huán)境中細胞和信號的新療法開始出現。就NF1視神經膠質瘤s而言，這些“生態(tài)療法”(見(Hoelzinger等人，2007年；Pienta等人，2008年)進行評論)，可能針對小膠質細胞/巨噬細胞。已經提出減弱小膠質細胞募集和/或引發(fā)用于其他瘤種，包括膠質母細胞瘤和轉移性腦癌(Andreou等人，2017年；Frazier等人，2003年；Hoelzinger等人，2007年).例如，一項正在進行的一期臨床試驗正在探索抗生素米諾環(huán)素與替莫唑胺聯(lián)合應用于新診斷的膠質母細胞瘤患者(NCT02272270).基于在小鼠中使用小膠質細胞靶向制劑的令人鼓舞的臨床前結果，該制劑被設計成Nf1視神經膠質瘤，未來的療法可能會整合類似的方法來治療NF1視神經膠質瘤兒童。
 
　　除了這一策略之外，其他的生態(tài)治療機會可能來自對小膠質細胞募集和激活的持續(xù)研究。在這方面，可以設想使用更具選擇性的試劑，其在神經膠質瘤的環(huán)境中控制小膠質細胞的功能，或者通過小膠質細胞產生的生長因子和細胞因子控制腫瘤細胞或RGC受體的激活。了解小膠質細胞吸引到腫瘤床的機制、它們被其他免疫系統(tǒng)細胞激活以及它們重新編程以創(chuàng)造支持性微環(huán)境可能會產生額外的治療靶點。作為一個例子，小膠質細胞的神經元信號(例如，通過結合小膠質細胞上CX3CR1受體的趨化因子fractalkine)參與調節(jié)其他神經退行性疾病中的小膠質細胞行為(Paolicelli等人，2014年).是否Nf1-突變RGCs類似地發(fā)出信號Nf1-突變小膠質細胞Nf1視神經膠質瘤尚待確定；然而，如果相關的話，將建議用于治療探索的額外的可靶向途徑。
 
　　較后，基于米歇爾·蒙涅及其同事的提出性研究，神經元或神經元活動可能通過生長因子的闡述影響腫瘤細胞的行為。使用高級膠質瘤(HGG)小鼠異種移植模型的原理驗證實驗表明，皮質神經元以活性依賴的方式分泌神經ligin-3(NLGN3)以增加HGG細胞增殖和腫瘤生長(Venkatesh等人，2015年).在NF1視神經膠質瘤，解剖學上接近NF1腫瘤細胞不足以NF1突變的RGC軸突提示了類似的神經元-腫瘤細胞關系存在于視神經膠質瘤中的可能性(圖3D).進一步的研究可能確定RGC-腫瘤細胞旁分泌相互作用是否合適，這可能會額外影響NF1視神經膠質瘤的發(fā)病機制。
 
　　NF1視神經膠質瘤視力恢復的未來策略
 
　　目前可用的化療藥物(例如。、卡鉑/長春新堿)、靶向RAS途徑控制劑和上述潛在的生態(tài)療法都代表了限制腫瘤進一步生長的策略。然而，這些治療策略的一個局限性是，很少有專門設計來防止在NF1視神經膠質瘤環(huán)境中的持續(xù)視力喪失。未來的治療可以集中在促進RGC生存和/或減少腫瘤相關小膠質細胞的軸突損傷。這些方法可能需要使用提高RGC環(huán)磷酸腺苷水平的療法(Brown等人，2010年)或減少小膠質細胞誘導的軸突損傷。具體而言，后一種方法可能干擾ERβ介導的小膠質細胞重編程或損害旁分泌信號通路，較終導致軸突損傷和RGC細胞凋亡(Hambardzumyan等人，2016年；麥卡蒂2006).
 
　　神經保護策略(例如，激活內在RGC生存途徑，控制RGC凋亡途徑，或改變視網膜神經節(jié)細胞的線粒體功能)可能會延遲或阻止NF1視神經膠質瘤相關NF1變異RGC的損失。這些神經保護方法已經在青光眼的臨床前模型中進行了探索，青光眼是一種RGC軸突功能障礙導致神經元死亡和視力喪失的疾病。在青光眼小鼠模型的研究中，腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)和神經生長因子(神經生長因子)均增加RGC數和視網膜功能(Domenici等人，2014年；Lambiase等人，2009年).因此，較近的二階段試驗將18名患有穩(wěn)定OPG病和嚴重視力障礙的患者(其中13人診斷為NF1)隨機分為兩組，接受神經生長因子或安慰劑滴眼液(Chiaretti等人，2011年；法爾西尼等人，2016年).與顯示視野惡化的安慰劑治療個體相比，用神經生長因子治療的那些患者顯示出基于電生理特性和視野擴大的RGC功能好轉。盡管規(guī)模很小，但這項研究強調了在NF1視神經膠質瘤治療視力喪失的有希望的神經保護策略。
 
　　較后，可以考慮采用其他神經保護或神經修復方法，這些方法采用病毒或非病毒載體來遞送改變RGC基因表達和增加細胞存活的基因。這種基因治療方法在視神經損傷的臨床前模型中顯示出希望(Caprioli等人，2009年；Ishikawa等人，2005年；Mo等人，2002年)和青光眼(威爾遜和迪·波羅2012).此外，幾個研究小組正在探索將穆勒膠質細胞重新編程為視網膜神經節(jié)細胞以好轉視網膜功能的可能性，或者將自體人iPSC衍生的視網膜神經節(jié)細胞移植到視網膜(Jorstad等人，2017年；Sanges等人，2016年；Venugopalan等人，2016年).
 
　　結論
 
　　在這里，我們描述了對NF1視神經膠質瘤病理生物學的理解現狀，并回顧了來自Nf1GEM模型與腫瘤形成、進展和相關視力喪失的分子和細胞決定因素相關。小鼠模型的固有局限性強調了對額外的小動物模型和其他實驗平臺的需求，這些模型和平臺捕捉了NF1兒童腫瘤的臨床異質性特征。
 
　　首先，未來的小鼠模型實驗應該旨在包括出現在視神經管和放射部的腫瘤，這代表了NF1兒童中更具臨床侵襲性的亞型。此外，研究應該包括攜帶不同種系的小鼠Nf1基因突變，如在NF1患者中看到的，以及含有不太常見的二級基因組改變的腫瘤。
 
　　其次，下一代小鼠臨床前試驗應考慮納入人類臨床試驗中使用的臨床終點，如磁共振成像和視覺評估。隨著高分辨率小動物磁共振成像(能夠測量腫瘤大小)和眼相干斷層掃描(能夠評估視網膜神經纖維層厚度)的出現(Avery等人，2015年；顧等人，2014年)，可以設計包括藥物水平和臨床相關結果的未來臨床前試驗。
 
　　總的來說，我們對NF1視神經膠質瘤病的病理生理學的理解有了令人鼓舞和激動的進展NF1吉恩在1990年。隨著進一步完善和深入研究，未來對這一獨特兒童群體的護理可能包括OPG形成的癥狀前風險評估、早期視網膜損傷的更優(yōu)化篩查以及視力恢復療法的應用。

• 所屬欄目：膠質瘤
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• 更新時間：2022-01-10 15:43:21

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