近日，國家衛(wèi)健委官網(wǎng)公布了《國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)12個病種咨詢規(guī)范（2021年版）的通知》，其中的《兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤咨詢規(guī)范（2021年版）》如下：

　　一、概述

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤(Germ Cell Tumors，GCTs)起源于原始生殖細(xì)胞，包括生殖細(xì)胞瘤、胚胎癌、內(nèi)胚竇癌、絨毛膜上皮癌、畸胎瘤（成熟畸胎瘤和未成熟畸胎瘤）、混合性生殖細(xì)胞瘤，且除外睪丸、縱隔及婦科生殖系統(tǒng)原發(fā)生殖細(xì)胞腫瘤腦轉(zhuǎn)移。中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs多見于15歲以下的兒童，診斷時的中位年齡為10~14歲。男性發(fā)生率略高于女性，男女比例為2:1到3:1之間，其中松果體區(qū)域GCTs男性優(yōu)勢更加。在北美和歐洲，中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤的0.5%~3%，在地區(qū)占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的11%。

　　二、適用范圍

　　經(jīng)腫瘤組織病理學(xué)確診的或經(jīng)影像及腫瘤標(biāo)記物臨床診斷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤患兒。

　　三、診斷

　?。ㄒ唬┡R床表現(xiàn)：原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs通常發(fā)生在腦中軸線附近，較常見松果體區(qū)（45%）、鞍上區(qū)（20%~30%），為單發(fā)或多發(fā)病灶。其他部位發(fā)生率較低，見于基底神經(jīng)節(jié)、腦室、丘腦、大腦半球和小腦。5%~25%患者同時出現(xiàn)鞍上區(qū)和松果體區(qū)腫瘤，多見于生殖細(xì)胞瘤患者。

　　松果體區(qū)腫瘤。松果體區(qū)GCTs壓迫中腦導(dǎo)水管導(dǎo)致阻塞性腦積水，較早引起顱內(nèi)壓增高癥狀，表現(xiàn)頭痛、嘔吐、乳頭水腫、嗜睡等。其他癥狀還包括共濟(jì)失調(diào)、記憶力障礙、行為改變，瘤體較大患兒可出現(xiàn)耳鳴、復(fù)視、聽力障礙、眼球水平震顫等體征。帕里諾氏綜合征（Parinaud syndrome）是松果體區(qū)腫瘤的經(jīng)典神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，高達(dá)50%松果體區(qū)GCTs出現(xiàn)，表現(xiàn)為垂直凝視障礙、會聚性眼球震顫、瞳孔光近反射分離。松果體區(qū)GCTs很少表現(xiàn)內(nèi)分泌疾病癥狀，但性早熟已有報道，原因并不清楚。

　　鞍區(qū)腫瘤。可能會經(jīng)歷數(shù)月至數(shù)年病史。通常表現(xiàn)為下丘腦/垂體功能障礙，包括尿崩癥、青春期發(fā)育遲緩或性早熟、生長發(fā)育落后等；還可引起眼科異常，如交叉或視神經(jīng)受壓導(dǎo)致視力下降或視野缺損(典型的雙側(cè)偏盲)。尿崩癥發(fā)生在70%~90%患者，是較常見前驅(qū)癥狀。顱壓增高癥狀不明顯或滯后。

　　基底節(jié)區(qū)腫瘤?；颊叨啾憩F(xiàn)為進(jìn)行性偏側(cè)肢體無力，可從上肢或下肢開始。腫瘤進(jìn)展相對緩慢，晚期才出現(xiàn)頭痛、嘔吐等顱壓升高癥狀。

　　雙灶性顱內(nèi)GCTs。5%~25%患者同時出現(xiàn)鞍上區(qū)和松果體區(qū)兩個部位病灶，兩者之間沒有連續(xù)性?；颊呖杀憩F(xiàn)為松果體區(qū)占位性癥狀，如腦積水，但更多病例首先出現(xiàn)鞍上區(qū)病變癥狀，即下丘腦/垂體功能障礙或由于視覺通路受壓而出現(xiàn)視覺癥狀。雙灶性顱內(nèi)GCTs多見于生殖細(xì)胞瘤，多認(rèn)為是獨(dú)自的同步原發(fā)腫瘤。

　　 （二）實(shí)驗(yàn)室檢查。

　　1.病理檢查：在國際衛(wèi)生組織的分類系統(tǒng)中,中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs分為生殖細(xì)胞瘤（germinomas）和非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤（non-germinomatous germ cell tumors，NGGCTs）。NGGCTs包括胚胎癌、內(nèi)胚竇瘤(也稱為卵黃囊瘤)、絨毛膜上皮癌、畸胎瘤(包括成熟畸胎瘤、未成熟畸胎瘤和畸胎瘤惡性變)、混合性生殖細(xì)胞腫瘤。 

　　組織學(xué)上，純生殖細(xì)胞瘤是由具有豐富細(xì)胞質(zhì)的較大的多邊形未分化細(xì)胞組成，排列成巢狀，由結(jié)締組織條帶分隔。NGGCTs的組織學(xué)表現(xiàn)因細(xì)胞類型不同而不同，與起源于性腺的生殖細(xì)胞腫瘤相似?；旌闲陨臣?xì)胞腫瘤是由兩種或兩種以上的不同生殖細(xì)胞腫瘤成份構(gòu)成。 

　　影像檢查：計算機(jī)斷層掃描(CT)在發(fā)現(xiàn)鞍區(qū)和松果體GCTs方面敏感，但磁共振成像(MRI)是診斷和分期的優(yōu)選檢查。中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs在MRI上表現(xiàn)T1序列呈等或低信號，T2序列呈高信號。注入對比劑后表現(xiàn)為均勻增強(qiáng)，如果有囊腫則表現(xiàn)為不均勻增強(qiáng)。由于10%~15%的患者會有腫瘤沿軟腦膜擴(kuò)散的情況，因此脊髓MRI檢查對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs的分期是必不可少的。

　　腫瘤標(biāo)記物。甲胎蛋白（AFP）和β-人絨毛膜促性腺激素（β-hCG）是顱內(nèi)GCTs的腫瘤標(biāo)志物。生殖細(xì)胞瘤和畸胎瘤患者通常表現(xiàn)為腫瘤標(biāo)志物陰性，部分生殖細(xì)胞瘤患者有合體滋養(yǎng)細(xì)胞存在，β-hCG可輕度升高（<50 mIU/mL）。β-hCG較度增高應(yīng)考慮絨癌或含有絨癌成分，AFP較度增高應(yīng)考慮卵黃囊瘤成分的存在。腦脊液中AFP和β-hCG的測定比血清檢測更敏感，在沒有臨床禁忌癥的情況下，血清和腦脊液中腫瘤標(biāo)記物均應(yīng)送檢。中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs腫瘤標(biāo)記物水平（見附表1）。

　?。ㄈ┰\斷標(biāo)準(zhǔn)。

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs的診斷依賴于特異性癥狀、體征、影像學(xué)、病理（如果可以得到）、血清或腦脊液的腫瘤標(biāo)記物測定。

　　病理診斷。腫瘤組織活檢或手術(shù)切除標(biāo)本組織學(xué)確診。

　　臨床診斷（腫瘤組織手術(shù)切除或者活檢風(fēng)險大的情況下可采用）。具有典型臨床表現(xiàn)、松果體區(qū)或鞍上區(qū)原發(fā)性腫瘤影像學(xué)特點(diǎn)，血清和/或腦脊液AFP正常，β-hCG 3~50 mIU/mL，可臨床診斷為生殖細(xì)胞瘤。具有典型臨床表現(xiàn)、腫瘤影像學(xué)特點(diǎn)，血清和（或）腦脊液AFP＞正常值和（或）血清和腦脊液β-hCG＞50 mIU/mL，則臨床考慮為非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤（NGGCTs）

　　四、治療

　　本規(guī)范重點(diǎn)參考COG、SIOP方案和CCCG方案，提供的以下治療方案各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應(yīng)用，部分患者可結(jié)合所在醫(yī)院實(shí)際情況適當(dāng)改良。不同治療措施的選擇、化療方案及適應(yīng)癥可參考《兒童原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤多學(xué)科咨詢專家共識》的相關(guān)細(xì)則（中國小兒血液與腫瘤雜志，2018年23卷6期）。

　?。ㄒ唬┦中g(shù)治療。

　　活檢。對于疑似中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs(除外成熟畸胎瘤)的患者，應(yīng)充分考慮活檢以進(jìn)行組織學(xué)診斷，除非手術(shù)的效果弊大于利。此外，松果體區(qū)病變引起的梗阻性腦積水或鞍區(qū)病變引起的急性視力惡化，需要立即進(jìn)行神經(jīng)外科干預(yù)。然而，外科活檢通常只能得到很小的樣本，這可能導(dǎo)致組織學(xué)診斷不準(zhǔn)確。

　　切除。完全切除主要針對組織學(xué)和腫瘤標(biāo)記物可確診病變?yōu)槌墒旎チ?。因?yàn)橥耆谐梢詫⑵渲斡恍枰M(jìn)一步干預(yù)。NGGCTs腫瘤全切除的好處尚未確定，目前所報道的文獻(xiàn)并沒有證實(shí)在診斷性手術(shù)治療時切除肉眼/顯微鏡下腫瘤可以好轉(zhuǎn)兒童顱內(nèi)NGGCTs的較終結(jié)果。對于純生殖細(xì)胞瘤，由于其對于放射治療敏感，且手術(shù)或多或少會存在并發(fā)癥的風(fēng)險，所以不建議對其進(jìn)行完全切除。手術(shù)切除作為化療和/或放射治療瘤體縮小后的“二次觀察”手術(shù)可能更順利。隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs化療和放療的不斷發(fā)展，神經(jīng)外科在治療這些腫瘤中所占的比重正在逐漸減少。

　　（二）放射治療。

　　放療前準(zhǔn)備。

　?。?）影像學(xué)：頭顱及脊髓MR平掃+增強(qiáng)；胸CT、腹部及睪丸B超排除顱外疾患(睪丸，縱隔和婦科生殖細(xì)胞腫瘤)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。

　?。?）腫瘤標(biāo)志物：包括血/腦脊液AFP、β-hCG。

表1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs腫瘤標(biāo)記物水平

　?。?）常規(guī)化驗(yàn)：血常規(guī)及生化，電解質(zhì)重要：鞍區(qū)GCTs往往有電解質(zhì)紊亂，早期以低鈉多見，晚期以高鈉為主。內(nèi)分泌：病程較長的鞍區(qū)GCTs患者甲狀腺功能常低下，補(bǔ)充相應(yīng)足量的激素可快速好轉(zhuǎn)癥。

　?。?）認(rèn)知功能檢查：是評價治療效果的必備項(xiàng)目。

　　放療具體實(shí)施。放療實(shí)現(xiàn)至少要經(jīng)過以下四個環(huán)節(jié)：體模階段、計劃設(shè)計、計劃確認(rèn)、計劃執(zhí)行。四個環(huán)節(jié)有機(jī)配合是放療取得成功的關(guān)鍵。其中腫瘤準(zhǔn)確定位、勾畫，重要器官保護(hù)以及優(yōu)化設(shè)計的照射方案是治療的三要素。

　　    （1）靶區(qū)：GCTs常用靶區(qū)有局部照射（Focal Radiotherapy）、全腦室照射（Whole-Ventricle Irradiation WVI）、全腦照射（Whole-Brain Irradiation WBI）和全腦全脊髓照射（Craniospinal Irradiation CSI）。局部照射復(fù)發(fā)風(fēng)險較高。CSI近遠(yuǎn)期毒副反應(yīng)明顯，WVI/WBI加局部推量是目前主要的治療選擇。對于鞍區(qū)或松果體區(qū)單/雙發(fā)病灶，優(yōu)選WVI加局部推量；對于單側(cè)或雙側(cè)底節(jié)GCTs，優(yōu)選WBI加局部推量；發(fā)生腫瘤播散或脊髓種植者應(yīng)選CSI；對于其他少見部位GCTs，原則上照射野應(yīng)涵蓋潛在轉(zhuǎn)移部位。

　?。?）劑量：生殖細(xì)胞瘤：局部總劑量DT 30~36Gy，WVI/WBI/CSI預(yù)防照射劑量DT 20~24Gy。NGGCTs：局部總劑量DT 45~60 Gy，鞍區(qū)DT≤54 Gy，CSI DT 30~36 Gy。

　　放療注意事項(xiàng)。

　?。?）患兒年齡越小，放療導(dǎo)致的后遺反應(yīng)越嚴(yán)重。特別需要注意的是，鞍區(qū)的照射劑量是影響生存質(zhì)量的較重要因素。采用質(zhì)子治療可減輕遠(yuǎn)期反應(yīng)。

　　    （2）放療過程中，腫瘤體積、腦室大小可能變化很快，應(yīng)及時復(fù)查影像并調(diào)整照射靶區(qū)。

　　    （3）在保護(hù)正常組織的同時防止漏照。

　　    （4）現(xiàn)有技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)不能準(zhǔn)確評估GCTs播散，單發(fā)或鞍區(qū)/松果體區(qū)雙灶GCTsWVI/WBI加局部照射推量。對幼小女童選擇CSI應(yīng)慎重。

　　（三）系統(tǒng)化療。

　　中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs和身體其他部位的生殖細(xì)胞腫瘤一樣，對化療很敏感，目前多與放療聯(lián)合應(yīng)用來減少放療的劑量和照射范圍，以減少放療對兒童的遠(yuǎn)期影響。常用的化療藥物包括環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷、順鉑、卡鉑以及博來霉素，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs均有高度活性。由于環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺和順鉑等藥物應(yīng)用同時需接受高劑量水化，而原發(fā)鞍上區(qū)GCTs患者多存在尿崩癥和水電解質(zhì)紊亂，因此往往面臨管理上的更大挑戰(zhàn)。在COG和SIOP的研究中，局限性雙灶性顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤的治療方法與局部、非轉(zhuǎn)移性顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤患者相同。

　　表2.化療藥物（血液、胃腸肝、腎肺心、腦、神經(jīng)、聽力）毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)

　　五、并發(fā)癥及輔助治療

　?。ㄒ唬﹥?nèi)分泌疾病。相當(dāng)比例的中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs患者存在內(nèi)分泌疾病，如垂體功能減退、尿崩癥、性激素分泌紊亂等，盡管腫瘤得到了控制，但內(nèi)分泌疾病是長期性的，患者需要接受持續(xù)的激素替代治療。

　?。ǘ┓暖煵l(fā)癥。放療是中樞神經(jīng)系統(tǒng)GCTs綜合治療的重要組成部分，但放療對于兒童患者近遠(yuǎn)期影響值得關(guān)注，在年齡較小的兒童。長期生存的患者可有智力下降、生長發(fā)育遲緩、內(nèi)分泌功能紊亂、視野障礙、眼外運(yùn)動障礙、不孕不育、學(xué)習(xí)障礙和中風(fēng)等后遺癥。接受全腦放療患者的全量表智商測量低于全腦室放療組。

　　（三）化療毒副作用?；熕幬锟赡軙鸶文I功能、心臟毒性。如順鉑有神經(jīng)毒性和耳毒性，用藥前及用藥過程中應(yīng)常規(guī)檢測聽力。鉑類藥物會引起腎臟損害，用前需要計算腎小球?yàn)V過率GFR，若明顯降低，鉑類藥物需適當(dāng)減量。異環(huán)磷、環(huán)磷酰胺均可引起出血性膀胱炎，應(yīng)用時需要常規(guī)應(yīng)用美司鈉預(yù)防出血性膀胱炎，并給與充分水化堿化液靜點(diǎn)，以預(yù)防破碎紅細(xì)胞堵塞腎小管而造成腎臟不可逆的損害。化療后可引起骨髓控制，表現(xiàn)粒細(xì)胞減低、貧血、血小板減少，嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏時可能出現(xiàn)嚴(yán)重感染?；熀蟪霈F(xiàn)粒細(xì)胞缺乏者可以化療后24小時開始給予粒細(xì)胞集落刺激因子注射。粒細(xì)胞缺乏合并感染，在取送各種培養(yǎng)后，須立即給予初始經(jīng)驗(yàn)性治療，待病原體明確后，再進(jìn)行針對性治療。診斷貧血及血小板減少，嚴(yán)重時可對癥輸注紅細(xì)胞、血小板。（化療藥物毒副反應(yīng)詳見附表2）

　?。ㄋ模╊A(yù)防卡氏肺囊蟲感染。建議長期服用復(fù)方磺胺甲噁唑預(yù)防卡氏肺囊蟲感染，直至化療結(jié)束后3個月。

　　六、隨訪：一般建議在停治療后1年、2年，每3個月復(fù)查一次；3年、4年，每6個月復(fù)查一次；之后每年復(fù)查一次。檢查內(nèi)容主要包括頭部及脊髓MR、腫瘤標(biāo)記物、內(nèi)分泌激素水平監(jiān)測、放療后遺癥監(jiān)測。

　　七、咨詢條件

　?。ㄒ唬┻m用對象。

　　存在可疑中樞生殖細(xì)胞腫瘤癥狀的初診患兒；

　　病理或臨床診斷的中樞生殖細(xì)胞腫瘤的初診患兒。

　?。ǘ┳稍儤?biāo)準(zhǔn)。

　?、窦壸稍?。癥狀及影像學(xué)懷疑中樞生殖細(xì)胞腫瘤，如具有以下條件之一，則建議由縣級醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院。

　?。?）醫(yī)院不具備進(jìn)行、MRI、CT 等影像檢查條件者；

　?。?）初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫(yī)院不具備進(jìn)行腫物手術(shù)活檢、切除條件者；

　?。?）醫(yī)院不具備病理診斷條件者；

　?。?）醫(yī)院無兒童腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)者。

　　Ⅱ級咨詢。符合以下條件之一者建議咨詢至具有兒童腫瘤?？频氖』蛴袟l件的地市級醫(yī)院。

　?。?）經(jīng)就診醫(yī)院完成影像檢查、活檢等進(jìn)一步檢查仍無法明確診斷者（如當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院病理咨詢不一致或當(dāng)?shù)夭±砜茻o法確定診斷）；

　　（2）當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無法完成腫瘤切除復(fù)雜手術(shù)者；

　?。?）出現(xiàn)腫瘤或治療相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥，而當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無相關(guān)治療經(jīng)驗(yàn)者。

　　如具有以下條件之一，則建議由省、市級醫(yī)院咨詢至具有兒童腫瘤咨詢條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。

　?。?）已在省市級醫(yī)院明確診斷、分期、分組，及制定出治療方案患者，但是，因無兒童患者化療或手術(shù)或放療條件，不能實(shí)施后續(xù)治療，可咨詢至具有兒童腫瘤咨詢條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪；

　　（2）已在省市級醫(yī)院完成復(fù)雜腫瘤切除手術(shù)、放療、嚴(yán)重并發(fā)癥得到控制，可咨詢至具有兒童腫瘤咨詢條件的當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。

　?。ㄈ┎患{入咨詢標(biāo)準(zhǔn)。

　　已明確診斷，且符合咨詢標(biāo)準(zhǔn)，但已參加中樞生殖細(xì)胞腫瘤相關(guān)臨床研究者；

　　患兒符合咨詢標(biāo)準(zhǔn)，但已因腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)、腫瘤和/或治療相關(guān)并發(fā)癥等原因出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定，長途轉(zhuǎn)運(yùn)存在生命危險者；

　　就診的醫(yī)院不具備影像檢查、病理診斷、手術(shù)、化療等技術(shù)條件，但同級其它醫(yī)院可進(jìn)行者；

　　經(jīng)咨詢的雙方醫(yī)院評估，無法接受咨詢患兒進(jìn)一步咨詢者。

• 所屬欄目：腦瘤
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