美國UCSF腦腫瘤治療和試驗(yàn)前沿進(jìn)展討論

發(fā)布時間：2020-03-30 22:50:53 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：腦腫瘤治療

腦腫瘤可能是較具挑戰(zhàn)性的癌癥之一。血腦屏障是一種保護(hù)大腦免受傷害的天然防御機(jī)制，也可以防止癌癥治療到達(dá)腫瘤。但是，免疫療法，復(fù)雜醫(yī)學(xué)和其他新的治療方法已經(jīng)能夠克服這些障礙

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　　腦腫瘤可能是較具挑戰(zhàn)性的癌癥之一。血腦屏障是一種保護(hù)大腦免受傷害的天然防御機(jī)制，也可以防止癌癥治療到達(dá)腫瘤。但是，免疫療法，復(fù)雜醫(yī)學(xué)和其他新的治療方法已經(jīng)能夠克服這些障礙并合適地到達(dá)腫瘤。加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）海倫•迪勒家族綜合癌癥中心的神經(jīng)腫瘤學(xué)家討論腦腫瘤研究和治療的前沿進(jìn)展。

腦腫瘤治療

　　采訪者：我的一個問題是，我們知道腦腫瘤一直是較具挑戰(zhàn)性的癌癥。因此，讓我們從為什么會這樣開始，然后繼續(xù)進(jìn)行一些您認(rèn)為很有希望的新治療策略。

　　UCSF神經(jīng)腫瘤學(xué)家：腦腫瘤的治療有很多挑戰(zhàn)，原因很多。今天，我們主要討論原發(fā)性腦部腫瘤或起源于大腦的腦部腫瘤。它們不來自其他器官，如乳房或肺，而是移至大腦。這些被稱為轉(zhuǎn)移性腫瘤。原發(fā)性腦腫瘤是彌漫性和浸潤性的。這意味著它們與正常的腦細(xì)胞混合在一起。因此，當(dāng)外科醫(yī)生能夠移動我們在MRI掃描中看到的時，即使如此，也將留下微小的細(xì)胞。因此，我們無法治愈腦瘤。我們的目標(biāo)實(shí)際上是使剩余的細(xì)胞進(jìn)入休眠狀態(tài)，通常結(jié)合放療和化療來治療更高級別的腫瘤。腦腫瘤的另一個獨(dú)特方面是，由于血腦屏障，大腦本身處于保護(hù)的環(huán)境中。實(shí)際上，我們擁有出色的化學(xué)療法，能夠治愈許多其他類型的癌癥。但事實(shí)是，那些化學(xué)療法實(shí)際上并未進(jìn)入大腦，因此對腦腫瘤無效。

　　同樣，現(xiàn)在，護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)通常是針對高級別的腫瘤，手術(shù)，放療和化療后使用替莫唑胺。但是，我想說的是，我們正在尋求一些激動人心的途徑來治療原發(fā)性腦腫瘤。就像我剛才提到的主要障礙之一是，血腦屏障使我們的許多藥物無法進(jìn)入大腦。因此，一種通過直接向大腦注射藥物來克服血腦屏障的策略。一種有前途的技術(shù)稱為對流增強(qiáng)傳輸，或者我們稱之為CED。這使用對流將藥物基本分散在腫瘤上。因此，患者將接受手術(shù)，將一到三個或四個導(dǎo)管插入大腦，然后在手術(shù)過程中使用對流將藥物移動到整個腫瘤上。實(shí)際上，可以在手術(shù)室中通過MRI掃描實(shí)時觀察這一情況，以確保藥物實(shí)際上正確地覆蓋了腫瘤。

　　因此，這是我們嘗試克服血腦屏障并向大腦進(jìn)行良好化學(xué)療法的一種令人興奮的方式，否則它將無法到達(dá)腫瘤。人們一直追求的另一種策略是嘗試好轉(zhuǎn)我們目前的治療方法。替莫唑胺可以治療許多高級腫瘤，這是一種通過損害DNA合適的化學(xué)療法。但是，腫瘤細(xì)胞具有利用其他DNA修復(fù)機(jī)制修復(fù)DNA損傷的能力。因此，基本上可以克服我們化學(xué)療法造成的損害。克服這種Temodar/Temozolomide耐藥性的策略是將其與控制DNA修復(fù)反應(yīng)的藥物結(jié)合使用。這些被稱為PARP控制劑。因此，目前有幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)將替莫唑胺與PARP控制劑聯(lián)合用于治療新診斷和復(fù)發(fā)的腦部腫瘤。

　　我們現(xiàn)在要談的三個策略是復(fù)雜醫(yī)學(xué)，但我認(rèn)為我會在以后進(jìn)一步討論。我們越來越了解腦腫瘤的基因組成。在這一點(diǎn)上，一種策略是單獨(dú)檢查每個人的腫瘤，并根據(jù)他們的腫瘤遺傳學(xué)提出個性化的治療建議。較后，令人興奮的策略是免疫療法。在腦腫瘤中，免疫療法有幾種不同的類型。一種是免疫療法，它可以阻止您自己的免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤。這些被稱為PD-1或PD-L1控制劑，名稱如Pembrolizumab或Nivolumab和別的。這些藥物在患有其他形式的腫瘤，轉(zhuǎn)移性腫瘤的患者中取得了出色的效果，這些腫瘤來自身體其他部位并進(jìn)入大腦。他們?nèi)栽卺槍υl(fā)性腦腫瘤進(jìn)行研究。

　　目前，許多針對PD-1和PD-L1控制劑的試驗(yàn)均為陰性。但是，我們現(xiàn)在正在尋找是否有某些患者人群或某些治療組合會更合適，例如在手術(shù)前使用它們，然后在高置換患者中在放療后立即使用它們，或者再次進(jìn)行聯(lián)合治療。

　　在腦腫瘤領(lǐng)域中，另一種令人興奮的免疫療法是CAR-T療法?，F(xiàn)在，這是我們改造患者自己的T細(xì)胞以識別腫瘤的時候。病人會有白細(xì)胞去除術(shù)，這意味著要去除一些血液。然后將T細(xì)胞濾出，然后進(jìn)行基因改造以識別腫瘤細(xì)胞，然后再送回患者手中。有一些正在進(jìn)行的使用CAR-T細(xì)胞治療腦腫瘤的臨床試驗(yàn)。較后，另一類是病毒和疫苗。因此，這將是注入諸如工程脊髓灰質(zhì)炎病毒之類的東西，以產(chǎn)生免疫反應(yīng)并殺死腺病毒，這種腺病毒實(shí)際上可以表達(dá)細(xì)胞因子以引起炎癥并殺死針對患者腫瘤的低級或高級細(xì)胞或疫苗形成。

　　采訪者：謝謝博士。我認(rèn)為這是一個很好的總結(jié)，因?yàn)槲业南乱粋€問題是免疫療法。那么像腦膜瘤這樣良性的腦腫瘤呢？您是否希望免疫療法對這些類型的腫瘤也合適？

　　UCSF神經(jīng)腫瘤學(xué)家：是的，我確實(shí)相信免疫療法可能對其他類型的腫瘤特別是腦膜瘤有益。目前正在研究這些PD-1控制劑和復(fù)發(fā)性腦膜瘤的臨床試驗(yàn)，在UCSF，我們還在開發(fā)一項(xiàng)將Pembrolizumab與放射治療相結(jié)合治療腦膜瘤的臨床試驗(yàn)。我們認(rèn)為這是一個有前途的策略，因?yàn)檩^高級別的腦膜瘤具有更多的PD-L1和PD-1表達(dá)，在腦膜瘤中觀察到了多個免疫細(xì)胞，并且腦膜瘤本身實(shí)際上位于鼻竇附近或發(fā)生淋巴引流的地方。因此，我們認(rèn)為將治療與放射線結(jié)合可能會有益，因?yàn)榉派渚€本身會增強(qiáng)免疫激活，從而增加腫瘤細(xì)胞的殺傷力，然后在殺死細(xì)胞時也會釋放給腫瘤抗原，然后這可以使免疫療法對局部控制和遠(yuǎn)距離控制都更加有益。因此，我確實(shí)認(rèn)為檢查點(diǎn)控制劑是治療其他類型腫瘤（是腦膜瘤）的一種令人興奮的策略，并且對于與放射治療相結(jié)合可能很重要。

　　采訪者：是的。博士，您還提到手術(shù)是目前提供的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的一部分。我想在這里問一個聽眾問題，而不是其中兩個，因?yàn)槲覀兪顷P(guān)于治療的話題。我們有一個聽眾提問，問外科手術(shù)是否繼續(xù)是護(hù)理的較重要組成部分？

　　UCSF神經(jīng)腫瘤學(xué)家：我不知道這是否是護(hù)理的較重要組成部分，但它是護(hù)理的重要的組成部分。我們知道手術(shù)切除的程度或切除的腫瘤越多，通常預(yù)后就越好，但我確實(shí)認(rèn)為由于腫瘤的位置或大小而無法進(jìn)行手術(shù)的患者會產(chǎn)生出色的反應(yīng)與放射線和化學(xué)療法的結(jié)合。所以我想說這很重要，但我不確定這是否較重要。

　　采訪者：我們有布萊恩從多倫多來寫信。他說我剛剛被診斷出無法手術(shù)的三級間變性膠質(zhì)瘤。我今剛剛開始放療和化療。鑒于該腫瘤由于位于運(yùn)動皮層中而無法切除，因此我正在尋找全部其他醫(yī)學(xué)替代療法。除了標(biāo)準(zhǔn)治療方法外，您能否談?wù)凞CA他莫昔芬，維拉帕米，二甲雙胍，維甲酸的可能益處？

　　UCSF神經(jīng)腫瘤學(xué)家：當(dāng)然，布萊恩，首先，我很抱歉您正在經(jīng)歷這個。我認(rèn)為放化療是合適的治療方法。我很高興你開始了。對于這些其他不合規(guī)定的藥物，已經(jīng)對它們進(jìn)行了多次嘗試和組合嘗試，并且在大多數(shù)情況下，我們實(shí)際上并沒有看到您所說的雞尾酒具有很多功效。而且全部這些藥物確實(shí)都具有副作用，并可能導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)室異常，例如您的肝臟和腎臟問題，這使我們更難以提供我們確實(shí)有證據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法。因此，在大多數(shù)情況下，我們不使用這種雞尾酒。我認(rèn)為，在您輻射之后添加諸如Optune之類的東西（可能稍后再討論）可能會很有幫助。然后是未經(jīng)FDA批準(zhǔn)的替代藥物。從歐洲主要通過西班牙流出的證據(jù)很少，主要是醫(yī)用大麻CBD THC的組合，以及它對高等級腫瘤的影響，顯示生長減慢且預(yù)后較好。

　　因此，我意識到您不在加利福尼亞，而在加利福尼亞，但是醫(yī)用大麻在這里是合法的，除了聯(lián)合療法和化學(xué)療法外，我們的許多患者還將選擇嘗試使用大麻。

　　采訪者：謝謝博士。繼續(xù)，正如您提到的，包括腦癌在內(nèi)的全部癌癥的主要進(jìn)步之一就是對驅(qū)動這些腫瘤的分子變化的理解。在國家癌癥研究所（National Cancer Institute）的項(xiàng)目中，例如《癌癥基因組圖譜》，我們已經(jīng)能夠表征高級別和低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的分子變化。因此，我們了解了這些神經(jīng)膠質(zhì)瘤的分子驅(qū)動因素。因此，我們可以開發(fā)針對這些驅(qū)動因素的藥物。您能談?wù)勥@些進(jìn)展嗎？

　　UCSF神經(jīng)腫瘤學(xué)家：好的。癌癥基因組圖譜確實(shí)改變了我們對腦腫瘤的看法。因此，在2016年之前，僅根據(jù)腫瘤的表型或在顯微鏡下的外觀對其進(jìn)行定義。但是，既然我們有了有關(guān)其遺傳學(xué)的更多信息，2016年，國際衛(wèi)生組織就重新定義了如何使用其分子標(biāo)記物對腦腫瘤進(jìn)行分類。因此，對于低度惡性腫瘤，這些是由IDH突變定義的，然后具有1p/19q共缺失的腫瘤被定義為少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤，而少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤可以是2級或低級，或3級，當(dāng)它們是3級時，它們被稱為間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。過去，這些腫瘤可能會變成四級腫瘤，但是在我們那時的2016年，這種情況發(fā)生了變化，現(xiàn)在通過這種1p/19q共刪除來定義它們。

　　星形細(xì)胞瘤是另一種途徑。它們是由ATRX突變定義的。星形細(xì)胞瘤可以是二級或低級。當(dāng)他們?nèi)昙壍臅r候，他們被稱為間變性星形細(xì)胞瘤。當(dāng)他們處于四年級時，它們被稱為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。當(dāng)這些腫瘤具有IDH突變時，即使是4級，也意味著它們開始時是低級腫瘤，隨著時間的流逝變成了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。因此，這些被稱為二次成膠質(zhì)細(xì)胞瘤或IDH突變成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和傾向于具有在患者的總體預(yù)后較好與伯膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，這是一個IDH野生類型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。這些腫瘤始于高等級，但不會從低等級發(fā)展為高等級。因此，通過下一代腦腫瘤測序，我們越來越了解腫瘤發(fā)生的驅(qū)動因素。我們在較高級別的腫瘤中看到的常見突變包括EGFR受體或PDGF受體的擴(kuò)增，PI 3-激酶途徑的激活，然后激活A(yù)KT途徑，或Ras激活，其激活MAP激酶途徑。

　　全部這些對于保持細(xì)胞存活和增加細(xì)胞分裂都很重要。然后，我們還看到該基因中稱為CDKN2A/B的突變，這些突變通常是缺失的，并且對于細(xì)胞周期控制很重要。因此，當(dāng)您看到CDKN2A/B中的缺失時，我們知道這些細(xì)胞能夠迅速分裂。因此，腦腫瘤患者的一項(xiàng)未來策略是開發(fā)復(fù)雜醫(yī)學(xué)。因此，當(dāng)患者能夠進(jìn)行手術(shù)時，我們可以對腫瘤組織進(jìn)行下一代測序，并查看患者的全部突變，然后我們就可以采取合理的藥物選擇來治療該患者。因此，我們在UCSF進(jìn)行了一項(xiàng)稱為復(fù)雜醫(yī)學(xué)的試驗(yàn)，在該試驗(yàn)中，我們使用分子腫瘤委員會來討論每個患者的突變，然后為該患者創(chuàng)建個性化的治療策略。

　　因此，舉個例子，如果患者離開Temodar已有相當(dāng)長的一段時間，他們又回來并且復(fù)發(fā)了，他們的EGFR擴(kuò)增以及CDKN2A/B缺失，我們可以選擇用一種Temodar的聯(lián)合療法加上可以靶向EGFR受體的稱為Afatinib的藥物，以及可以靶向CDKN缺失的稱為（聽不清）的藥物。因此，可以使用多種學(xué)科的方法通過復(fù)雜醫(yī)學(xué)來對抗腫瘤。

　　采訪者：太好了。就像博士所說的，每個人的腫瘤都不一樣，每個人的腫瘤都不一樣。因此，在我們以臨床試驗(yàn)為主題的同時，由于您通過廣泛的培訓(xùn)和試驗(yàn)開發(fā)，實(shí)施分析地參與臨床研究，博士，像患者這樣的人如何了解臨床試驗(yàn)的呢？您是否與他們談?wù)摯耸?？您什么時候患者進(jìn)行試驗(yàn)，現(xiàn)在將其作為初始治療還是在以后進(jìn)行討論？

　　UCSF神經(jīng)腫瘤學(xué)家：我很幸運(yùn)能在大型學(xué)術(shù)中心工作，并且相信自己想?yún)⑴c的臨床試驗(yàn)。因此，我們有許多隨時在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。因此，就我個人而言，我們在UCSF進(jìn)行了針對新診斷和復(fù)發(fā)患者的臨床試驗(yàn)-低年級患者和高年級患者。因此，在治療的全部階段，我都會與患者討論適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)，并且有可用的東西。如果UCSF沒有可用的內(nèi)容，我鼓勵患者從大型學(xué)術(shù)中心尋求其他意見。因?yàn)槊總€學(xué)術(shù)中心，我們可能有幾個共同的大型試驗(yàn)，但我們也會有自己的單獨(dú)試驗(yàn)。因此，有必要看看那里還有什么。前沿的資源是的臨床試驗(yàn)。clinicaltrials.gov，這是一個網(wǎng)站，其中列出了美國境內(nèi)正在進(jìn)行的全部臨床試驗(yàn)。而且，您可以使用疾病類型或位置進(jìn)行搜索，以幫助您確定哪些臨床試驗(yàn)可能在您附近。

　　但老實(shí)說，我會鼓勵每位患者在與腫瘤科醫(yī)生交談時詢問是否有任何臨床試驗(yàn)可用，或者他們是否可以給學(xué)術(shù)中心以查看是否有任何臨床試驗(yàn)可用。

　　加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）是一所前沿的大學(xué)，致力于通過前沿的生物醫(yī)學(xué)研究，生命科學(xué)和衛(wèi)生的研究生水平教育以及的患者護(hù)理，在促進(jìn)健康。它包括牙科，醫(yī)學(xué)，護(hù)理和藥學(xué)領(lǐng)域一流的研究生院；一個研究生部門，其基礎(chǔ)，生物醫(yī)學(xué)，轉(zhuǎn)化和人口科學(xué)領(lǐng)域的課程享譽(yù)全國；也是一家杰出的生物醫(yī)學(xué)研究企業(yè)。它還包括UCSF Health，其中包括三所醫(yī)院-舊金山和奧克蘭的UCSF醫(yī)療中心和UCSF貝尼奧夫兒童醫(yī)院-以及蘭里•波特精神病醫(yī)院和診所，加州大學(xué)舊金山分校貝尼奧夫兒童醫(yī)師和加州大學(xué)舊金山分校的教職員工。UCSF Health與整個灣區(qū)的醫(yī)院和衛(wèi)生組織有從屬關(guān)系。加州大學(xué)舊金山分校的教職員工還在公共扎克伯格舊金山總醫(yī)院和創(chuàng)傷中心以及SF VA醫(yī)療中心提供全部醫(yī)生護(hù)理。加州大學(xué)舊金山分校的弗雷斯諾醫(yī)學(xué)教育計(jì)劃是加利福尼亞大學(xué)舊金山醫(yī)學(xué)院的一個主要分支。加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)中心(UCSF)神經(jīng)外科研究中心及腦腫瘤中心主任Mitchel Berger教授現(xiàn)在也是INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán)旗下組織國際神經(jīng)外科顧問團(tuán)(WANG)成員之一。