脊索瘤分子靶向治療，脊索瘤是一種相對少見的惡性骨腫瘤，發(fā)病率為0.08/10萬。它占全部骨惡性腫瘤的1-4 %,約占原發(fā)性脊柱腫瘤的20%。雖然脊索瘤可以發(fā)生在脊柱的任何部位，但脊索瘤的主要部位是融合的部位，如斜坡和骶尾骨。這是一種進(jìn)展緩慢的惰性惡性腫瘤，但表現(xiàn)出強(qiáng)烈的局部侵襲性，并經(jīng)常生長成壓迫重要神經(jīng)和血管的較大腫塊。此外，由于脊索瘤通常對常規(guī)放療和細(xì)胞毒性化療無反應(yīng)，手術(shù)是主要的治療選擇。包括上一個病例在內(nèi)的大型病例系列表明，以陰性顯微邊緣為目標(biāo)的腫瘤全切除對于長期陽性結(jié)果至關(guān)重要。然而，脊柱復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)和相對較大的腫瘤體積使得干凈的切除在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性，導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高比率。關(guān)于這種前沿的設(shè)置，傳統(tǒng)的治療方法被證明不是合適。因此，需要新的治療策略來延長患者的生存期，提高生活質(zhì)量。

脊索瘤分子靶向治療

　　病理學(xué)上，脊索瘤源于椎體內(nèi)殘留的脊索細(xì)胞，根據(jù)遺傳和免疫表型生物標(biāo)記物。脊索瘤分子機(jī)制的新見解也確定了新的治療靶點(diǎn)。脊索瘤的分子靶向治療包括(1)伊馬替尼和達(dá)沙替尼抗血小板衍生生長因子受體和干細(xì)胞因子受體;(2)厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼和西妥昔單抗對抗表皮生長因子受體(EGFR)和erbB-2/人表皮生長因子受體2 (HER2/neu);(3)索拉非尼、帕唑帕尼和舒尼替尼，其靶向血管生成因子，如血管內(nèi)皮生長因子受體;和(4)靶向磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/AKT/哺乳動物雷帕霉素(mTOR)途徑的替西羅莫司和西羅莫司。

　　討論

　　脊索瘤急需新的治療策略，以延長總體生存和緩解癥狀。脊索瘤潛在分子機(jī)制的闡明有助于確定許多潛在的治療靶點(diǎn)，幾種抗脊索瘤藥物目前正在動物模型和臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試。本系統(tǒng)綜述主要集中在脊索瘤患者的藥理學(xué)管理和臨床結(jié)果。此外，還對MTT作用的分子機(jī)制進(jìn)行了評估。

　　分子靶點(diǎn)

　　脊索瘤是一種基因不均勻的腫瘤，經(jīng)常有較大的染色體區(qū)域失衡。體細(xì)胞的重復(fù)notochordal轉(zhuǎn)錄因子brachyury,染色體復(fù)制磷酸酶和tensin同族體(PTEN),復(fù)雜結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC),細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶控制劑2 a和2 b (CDKN2A和CDKN2B), SMARCB1,脊索瘤的發(fā)病機(jī)理和PIK3CA基因突變是關(guān)鍵方面,因此潛在目標(biāo)。

　　rtk在脊索瘤的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，其突變形式可激活信號級聯(lián)，導(dǎo)致許多必需蛋白的失調(diào)。因此，突變分析和免疫組化可以較大地幫助腫瘤學(xué)家確定較佳的控制劑。需要強(qiáng)調(diào)的是，分子靶點(diǎn)的突變在臨床上比其免疫反應(yīng)性更相關(guān)，因?yàn)榘悬c(diǎn)的過表達(dá)并不總是由相應(yīng)信號通路的激活驅(qū)動。例如，脊索瘤細(xì)胞系JHC7中高水平的EGFR并沒有伴隨著激活的EGFR信號。

　　mts的適應(yīng)癥和評價標(biāo)準(zhǔn)

　　mtt并非脊索瘤的優(yōu)選治療方案，僅用于手術(shù)切除或放療無效的晚期或復(fù)發(fā)脊索瘤。

　　在脊索瘤中，mtt的結(jié)果往往難以評估。Choi的標(biāo)準(zhǔn)是基于CT或MRI造影后腫瘤大小和密度的變化。放射學(xué)PR定義為腫瘤大小≥10%或CT/MRI中腫瘤密度/增強(qiáng)增強(qiáng)≥15%。RECIST將PR定義為腫瘤生長下降≥20%，這比Choi標(biāo)準(zhǔn)所要求的時間晚。因此，RECIST并不足以評估脊索瘤的臨床反應(yīng)。臨床/放射和代謝反應(yīng)包括癥狀緩解、抗腫瘤作用(如液化)和CT掃描中腫瘤密度的改變、MR中增強(qiáng)增強(qiáng)減弱和PET中較大標(biāo)準(zhǔn)攝取(SUVmax)。然而，典型的腫瘤組織特征如成分和硬化性也可能影響腫瘤相關(guān)癥狀，即使在腫瘤大小沒有任何變化的情況下，也會導(dǎo)致錯誤的讀數(shù)。

　　MTTs為脊索瘤

　　伊馬替尼是一種抗脊索瘤的合適藥物，也是目前較常用的MTIs。大多數(shù)pdgfr β陽性脊索瘤患者受益于伊馬替尼治療，避免了快速PD，可能是由于腫瘤壞死和以液化表現(xiàn)的腫瘤內(nèi)亞急性出血。建議每天服用800毫克，除非是毒性較大的病例。與伊馬替尼相關(guān)的主要ae包括水腫、慢性貧血、疲勞甚至亞急性腦室出血。

　　一些試驗(yàn)也報道了伊馬替尼對脊索瘤無效。在這種情況下，EGFR控制劑是治療的二選擇，因?yàn)槿绻麢z測到EGFR基因拷貝數(shù)增加(CNG)或強(qiáng)的腫瘤內(nèi)EGFR染色，PDGFRβ活化也可以刺激EGFR。約40%的脊索瘤患者顯示EGFR位于7p12染色體帶的CNG。厄洛替尼對egfr陽性脊索瘤表現(xiàn)出良好的臨床效果，可作為伊馬替尼難治性脊索瘤的二選擇。吉非替尼和西妥昔單抗(另外兩種EGFR控制劑)的聯(lián)合應(yīng)用顯示了更好的臨床效益和減少ae。

　　結(jié)論

　　晚期或復(fù)發(fā)脊索瘤患者M(jìn)TI的選擇應(yīng)基于基因突變篩查和免疫組織化學(xué)(IHC)。TKIs單藥治療被為一線治療。聯(lián)合治療(兩種TKI或TKI加mTOR控制劑)可能是耐藥脊索瘤的選擇。短距離疫苗是一種有前途的治療策略，需要更多的臨床試驗(yàn)來評估其順利性和合適性。

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