煙霧病(MMD)就是這樣一種十分“狡猾且難纏”的腦血管閉塞性疾病。研究表明煙霧病有一定的家族聚集性，且有煙霧病家族史的人群較普通人群發(fā)病率高30-40倍。已有煙霧病患者表現(xiàn)出常染色體顯性遺傳特點，提示遺傳因素參與MMD的發(fā)病。

　　INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團旗下世界神經(jīng)外科專家團(WNEG: World Neurosurgical Expert Grop)成員、圣路加國際醫(yī)院神經(jīng)外科主任川島明次教授(Akitsugu Kawashima)對MMD的遺傳性特征進行了相關(guān)研究。

　　他報道了一個MMD家族案例，證實MMD的易感基因RNF213的基因型-表型相關(guān)性，論述了RNF213變異如何影響MMD中RNF213的臨床表現(xiàn)及功能。

　　一個家族竟然有3人同患煙霧病

　　53歲女性，無動脈硬化危險因素，經(jīng)歷過冠狀動脈疾病，隨后行冠狀動脈搭橋手術(shù)。在經(jīng)歷突然腹痛后，腹部超聲和上消化道內(nèi)鏡檢查未見異常，但腹部造影劑計算機斷層掃描顯示腹部動脈和腸系膜上動脈狹窄。

　　而在查看了她的家族史后，發(fā)現(xiàn)她的2個孩子和叔叔有典型的煙霧病和RNF213 p.R4810K雜合子變異，3人均進行了血運重建術(shù)。

　　但是這位女性頭部除了不規(guī)則的顱內(nèi)動脈壁，MRI并沒有顯示煙霧病，也從未經(jīng)歷過短暫的或永久性的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

　　由于具有煙霧病家族史，她進行了基因調(diào)查，發(fā)現(xiàn)RNF213 p.R4810K純合子變異體。經(jīng)檢查，腹部疾病或MMD的共病尚未得到證實，目前，腹動脈狹窄與RNF213之間的關(guān)系尚未見報道。

　　煙霧病真的會遺傳給直系親屬嗎?

　　眾多研究表明，遺傳因素在煙霧病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，因為該病在特定地區(qū)和種族中的發(fā)病率很高，數(shù)據(jù)表明 10% 的煙霧病患者具有家族聚集性。6%~12%的MMD患者有家族史，患者直系親屬間的MMD發(fā)生率比普通人高出42倍之多，其中，患者子女的MMD發(fā)生率比正常人高出37倍!意味著遺傳因素在MMD的發(fā)病過程中起著非常重要的作用。

　　MMD的致病基因研究一直是MMD研究中的重點課題，1995年，研究首次發(fā)現(xiàn)人白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)B51與MMD之間具有顯著相關(guān)性。

　　21世紀(jì)初，通過微衛(wèi)星標(biāo)記基因組掃描研究和單核苷酸多態(tài)性標(biāo)記基因組掃描研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多個基因位點與MMD相關(guān)，包括D6S441、3p24.2-26、8q23、17q25.3等，且部分基因的相關(guān)度較強，說明MMD可能是一種多基因遺傳性疾病。在對MMD患者親屬進行經(jīng)顱多普勒(transcranial Doppler, TCD)篩查后發(fā)現(xiàn)，約15%的MMD患者具有家族史。

　　如果家族中有人不幸被確診為MMD，那么就需要引起警惕，也許家族內(nèi)的MMD患者不止一位，尤其是對于直系親屬而言，必要時可前往醫(yī)院進行相關(guān)檢查，及早發(fā)現(xiàn)，才能得到有效治療。

　　RNF213

　　在2011年，GWAS研究結(jié)果就發(fā)現(xiàn)了煙霧病的易感基因——RNF213.隨后，多項研究同樣證實了 RNF213 基因在煙霧病中的易感性。

　　RNF213 基因是目前與煙霧病關(guān)聯(lián)較強的一個基因，尤其在東亞人群中。RNF213 基因突變可以解釋約 80% 的家族性煙霧病案例。

　　川島明次教授在其研究中論證了 RNF213 的基因型-表型相關(guān)性。研究表明，盡管基因型的頻率或影響在每個種族中不同，但 RNF213 的純合變異與日本、韓國的煙霧病患者發(fā)病時嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)或發(fā)病時年齡較小有關(guān)。

　　同時，RNF213 的另一個罕見變體可能會嚴(yán)重影響 RNF213 的表型。在另一項研究中，川島教授論述了罕見的 RNF213 變異如何影響煙霧病中 RNF213 的臨床表型或功能。

RNF213的模塊和結(jié)構(gòu)域以及變體在3D結(jié)構(gòu)中的位置

　　此外，其他相關(guān)研究指出，RNF213 中的 p.R4810K 突變是東亞煙霧病患者較強的遺傳易感因子。這種基因突變存在于日本和韓國 80%-90% 的家族性煙霧病患者，以及中國 20%-30% 的家族性煙霧病患者中。在日本和韓國，煙霧病患者比一般個體更多攜帶的是這種變體(分別為 73.44% vs 1.88%、82.85% vs 2.18%)。

　　可以說， p.R4810K 突變是東亞煙霧病患者的創(chuàng)始突變，可顯著增加患該病的風(fēng)險，雖然這種突變也存在于一般人群中，但大多數(shù)攜帶者并沒有表現(xiàn)出煙霧病的相關(guān)癥狀，這表明該突變的外顯率較低。

　　8歲煙霧病患兒 搭橋術(shù)預(yù)后良好

　　川島教授曾收治過一位攜帶罕見變異的煙霧病患兒，8歲的太一因為右腿運動無力就醫(yī)，檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腦梗死，且 Willis 環(huán)周圍分層雙側(cè)血管狹窄閉塞，確診為煙霧病。

　　川島教授為太一進行了聯(lián)合血運重建術(shù)，但在初次左側(cè)手術(shù)后，另一例又發(fā)生了腦梗死，且遠(yuǎn)離搭橋的區(qū)域，這一不尋常的病程引起川島教授的警惕，在對太一進行相關(guān)遺傳學(xué)檢查后發(fā)現(xiàn)，太一竟然攜帶 c.12185G>A (p.R4062Q) 的雜合子變異體，這是 RNF213 變異中較為明確的 MMD 易感變異之一。

　　在第二次搭橋術(shù)后，太一很快康復(fù)，沒有出現(xiàn)明顯的殘疾。

　　川島明次教授

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