小心遺傳！煙霧病的家族性特征：易感基因RNF213變異如何影響你的家人？

發(fā)布時(shí)間：2024-11-18 15:48:20 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：煙霧病易感基因RNF213變異影響家人

RNF213究竟是什么? 煙霧病是一種慢性進(jìn)展性腦血管疾病，其特征為雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端及其主要分支的漸進(jìn)性閉塞以及顱底異常血管網(wǎng)的形成，導(dǎo)致患者出現(xiàn)中風(fēng)、偏癱、癲癇等癥狀。煙霧病是青年

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　　RNF213究竟是什么?

　　煙霧病是一種慢性進(jìn)展性腦血管疾病，其特征為雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端及其主要分支的漸進(jìn)性閉塞以及顱底異常血管網(wǎng)的形成，導(dǎo)致患者出現(xiàn)中風(fēng)、偏癱、癲癇等癥狀。煙霧病是青年卒中的主要病因之一，但其發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與遺傳、免疫、炎癥等多種因素有關(guān)。環(huán)指蛋白213(ring finger protein 213.RNF213)與煙霧病(Moyamoya病)之間的關(guān)系已經(jīng)被大量的研究所證實(shí)。

　　RNF213基因與煙霧病的關(guān)系主要表現(xiàn)在以下4個(gè)方面：

　　RNF213基因的作用：RNF213基因位于染色體17號(hào)上，編碼一種叫做RNF213蛋白的蛋白質(zhì)。這個(gè)蛋白質(zhì)與細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)、血管生成等過(guò)程相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，RNF213基因的特定突變(特別是p.R4810K突變)與煙霧病有密切關(guān)系。這個(gè)突變?cè)趤喼?尤其是日本、韓國(guó)、中國(guó)等地)人群中更為常見(jiàn)，被認(rèn)為是主要在亞洲人群中的創(chuàng)始變異，也是煙霧病的一個(gè)主要遺傳易感因素。

　　煙霧病的發(fā)病機(jī)制：煙霧病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常、血管重構(gòu)、血管生成障礙等。RNF213基因突變可能通過(guò)影響血管的正常發(fā)育與功能，導(dǎo)致大腦中某些區(qū)域的血管發(fā)生狹窄、閉塞，并出現(xiàn)代償性血管重建，形成類似"煙霧"的血管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致腦供血不足。RNF213的突變可能通過(guò)影響大腦血管的發(fā)育，增加血管壁的異常、炎癥反應(yīng)以及血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能缺陷，最終導(dǎo)致腦部供血不暢。

　　遺傳易感性：雖然RNF213基因的突變是煙霧病的一個(gè)重要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，但并不是所有攜帶該突變的人都會(huì)發(fā)展成煙霧病。環(huán)境因素、其他遺傳因素以及個(gè)人健康狀況也可能在疾病的發(fā)病中發(fā)揮作用。

　　診斷與臨床研究：通過(guò)檢測(cè)RNF213基因的突變(尤其是p.R4810K突變)，可以幫助識(shí)別煙霧病的高風(fēng)險(xiǎn)人群，并為早期診斷提供依據(jù)。在臨床上，RNF213基因突變通常被認(rèn)為是煙霧病的一個(gè)重要診斷標(biāo)志，尤其是在年輕人群和家族性病例中。

　　在 RNF213 相關(guān)的 MMD 中可觀察到不同的基因型-表型相關(guān)性。與 p.R4810K 相關(guān)的臨床表現(xiàn)在亞洲隊(duì)列中具有共性，包括家族易感性、發(fā)病年齡早、缺血發(fā)作和大腦后動(dòng)脈 (PCA) 受累。

RNF213

　　RNF213編碼形成 591kDa 的RNF213蛋白質(zhì)，主要包含兩個(gè)功能區(qū)，即與多種細(xì)胞活性相關(guān)的ATP酶(ATPases associated with diverse cellular activities, AAA+ ATPase)結(jié)構(gòu)域，以及 E3 泛素連接酶結(jié)構(gòu)域。

　　RNF213分子結(jié)構(gòu)包括：

　　(1)N端結(jié)構(gòu)基序

　　(2)具有ATP酶活性的6個(gè)AAA單元

　　(3)具有環(huán)指和鋅指的E3泛素連接酶結(jié)構(gòu)域

RNF213

　　AAA+ATPase 是一個(gè)六聚體，類似于動(dòng)力蛋白的靜息狀態(tài)，能將泛素從一個(gè)底物轉(zhuǎn)移到另一個(gè)底物。E3 泛素連接酶與兩種底物—活化T細(xì)胞核內(nèi)因子1和細(xì)絲蛋白A結(jié)合，并下調(diào)兩種底物的表達(dá)。

　　* 活化T細(xì)胞核內(nèi)因子1是具有多向調(diào)節(jié)功能的轉(zhuǎn)錄因子，能進(jìn)入細(xì)胞核，與DNA的特定序列結(jié)合，調(diào)節(jié)目的基因的特定表達(dá)。

　　* 細(xì)絲蛋白A是一種肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白，與多種結(jié)合蛋白相互作用，在細(xì)胞遷移、分化、增殖、存活等過(guò)程中發(fā)揮重要作用，與血管斑塊穩(wěn)定性及炎性反應(yīng)密切相關(guān)。

　　然而，盡管有這些共同的表型特征，但 RNF213 相關(guān)的 MMD 表現(xiàn)存在顯著的異質(zhì)性。這種多樣性表現(xiàn)為不同種族的差異、不一致的臨床癥狀和預(yù)后以及涉及 RNF213 的其他血管病變的發(fā)生，如顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞或狹窄、缺血性卒中、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、腦動(dòng)靜脈畸形等。

　　為了研究煙霧病的易感基因，INC國(guó)際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán)旗下世界神經(jīng)外科專家團(tuán)(WNEG)成員、腦血管搭橋手術(shù)大師、日本東京女子醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)外科主任川島明次教授(Akitsugu Kawashima)曾報(bào)道過(guò)這樣兩則有趣的案例。

　　1. 動(dòng)脈瘤術(shù)后查出煙霧病易感基因，家族中竟有3人患煙霧病

　　53歲女性，無(wú)動(dòng)脈硬化危險(xiǎn)因素，經(jīng)歷過(guò)冠狀動(dòng)脈疾病，隨后行冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)。在經(jīng)歷突然腹痛后，腹部超聲和上消化道內(nèi)窺鏡檢查未見(jiàn)異常，但腹部造影劑計(jì)算機(jī)斷層掃描顯示腹部動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈狹窄(圖B、C)。

　　而在查看了她的家族史后，發(fā)現(xiàn)她的2個(gè)孩子和叔叔有典型的煙霧病和RNF213p.R4810K 雜合子變異(圖A)，均進(jìn)行了血運(yùn)重建術(shù)。

　　但是這位女性頭部除了不規(guī)則的顱內(nèi)動(dòng)脈壁，MRI沒(méi)有煙霧病的證據(jù)(圖D)，也從未經(jīng)歷過(guò)短暫的和永久性的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

MRI沒(méi)有煙霧病的證據(jù)

　　由于具有煙霧病家族史，她進(jìn)行了基因調(diào)查，發(fā)現(xiàn)RNF213p.R4810K純合子變異體(圖E、F)。經(jīng)檢查后，腹部疾病的進(jìn)展或煙霧病的共病尚未得到證實(shí)，目前，腹動(dòng)脈狹窄與RNF213之間的關(guān)系尚未見(jiàn)報(bào)道。

由于具有煙霧病家族史，她進(jìn)行了基因調(diào)查，發(fā)現(xiàn)RNF213p.R4810K純合子變異體(圖E、F)。

　　2. 8歲男孩查出煙霧病攜帶罕見(jiàn)變異，短暫性腦缺血后成功搭橋手術(shù)

　　8歲男孩，發(fā)生雙側(cè)腦梗死，由于左內(nèi)側(cè)頂葉病變導(dǎo)致右下肢運(yùn)動(dòng)無(wú)力(圖A、B)。

圖A&B：患者初次就診時(shí)進(jìn)行的 FLAIR MRI，顯示 MMD 引起的雙側(cè)腦梗死。

　　磁共振血管造影(MRA)顯示在 Willis 環(huán)周圍分層雙側(cè)血管狹窄閉塞，伴有煙霧病血管形成(圖C、D)。

圖C&D：患者初次就診時(shí)進(jìn)行的MRA

　　雙側(cè)直接和間接聯(lián)合搭橋手術(shù)分階段進(jìn)行，但在初次左側(cè)手術(shù)后，另一例腦梗死發(fā)生在遠(yuǎn)離搭橋的區(qū)域(圖E)。

圖E：左側(cè)聯(lián)合搭橋手術(shù)后進(jìn)行的彌散加權(quán) MRI 顯示遠(yuǎn)離搭橋的區(qū)域發(fā)生意外腦梗死。

　　由于出現(xiàn)這種不尋常的病程，考慮在日本 MMD 患者的遺傳研究中對(duì)其RNF213進(jìn)行全面分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該患者帶有c.12185G>A (p.R4062Q) 的雜合子變異體(圖F)，這是 RNF213 變異中較為明確的 MMD 易感變異之一。它在普通人群中不存在，但卻在患者與患有 MMD 的患者親屬之間共享，并且在歐洲 MMD 患者中也有報(bào)道。

圖F：DNA序列分析(色譜圖，F(xiàn))鑒定了雜合子c.12185G>A (p.R4062Q)變體(在色譜圖中由 R 表示 G>A 替換)。

　　搭橋術(shù)后患者康復(fù)，沒(méi)有明顯的殘疾。然而，在手術(shù)復(fù)查和基因診斷后5年，他出現(xiàn)了短暫性腦缺血發(fā)作，伴有反復(fù)的左偏癱。MRA 顯示大腦中前動(dòng)脈的缺損和大腦后動(dòng)脈的進(jìn)行性狹窄(圖G 、H)。

圖G&H：發(fā)病5年后進(jìn)行的MRA顯示主要顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的顯著進(jìn)展。

　　第二次手術(shù)在右大腦中動(dòng)脈處另設(shè)旁路，以右枕動(dòng)脈為供體動(dòng)脈，術(shù)后患者狀態(tài)良好。

　　煙霧病有哪些遺傳因素?

　　目前已知的遺傳因素包括:

　　(1)RNF213基因：這是目前與煙霧病關(guān)聯(lián)較強(qiáng)的一個(gè)基因，尤其在東亞人群中。RNF213基因突變可以解釋約80%的家族性煙霧病案例。

　　(2)ACTA2、GUCY1A3和BRCC3等基因：這些基因在不同人種的煙霧病患者中也發(fā)現(xiàn)了突變。

　　(3)HLA基因多態(tài)性：一些HLA基因型與煙霧病的易感性相關(guān)。

　　煙霧病主要由遺傳因素引起，已知的突變基因有RNF213、ACTA2等，但遺傳機(jī)制還需要通過(guò)基因解碼進(jìn)行進(jìn)一步研究。家族性病例較常見(jiàn)，發(fā)病也往往較早，提示基因檢測(cè)對(duì)于早期診斷和預(yù)防是非常重要的。

　　煙霧病患者需要做哪些基因檢查?

　　煙霧病的遺傳方式包括：常染色體顯性遺傳(autosomal dominant inheritance)和常染色體隱性遺傳(autosomal recessive inheritance)兩種。

煙霧病患者需要做哪些基因檢查？

　　致病基因主要與RNF213基因突變有關(guān)，發(fā)病率約80%。此外還與ACTA2、GUCY1A3、BRCC3等基因有關(guān)。基因檢測(cè)通過(guò)對(duì)上述基因進(jìn)行測(cè)序分析，可以發(fā)現(xiàn)致病性突變。檢測(cè)結(jié)果雙親一方攜帶RNF213等致病突變基因，后代則可出現(xiàn)疾病表型。

　　提前檢測(cè)可以進(jìn)行產(chǎn)前診斷、家族篩查，以及評(píng)估發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，幫助找到致病突變位點(diǎn)，對(duì)于診斷、判斷預(yù)后和評(píng)估發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)非常重要。這有助于及早發(fā)現(xiàn)疾病并采取干預(yù)措施。

　　INC國(guó)際煙霧病手術(shù)大咖川島明次

　　INC國(guó)際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán)旗下組織世界神經(jīng)外科專家團(tuán)(WNEG)成員、世界腦血管搭橋手術(shù)大師、日本東京女子醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)外科主任川島明次(Akitsugu Kawashima)教授，擅長(zhǎng)腦卒中、煙霧病、顱底腫瘤、面部痙攣/三叉神經(jīng)痛、顱內(nèi)血腫、巨大腦動(dòng)脈瘤、腦動(dòng)靜脈畸形等疾病的治療，尤其擅長(zhǎng)腦血管搭橋、頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)。

　　神經(jīng)外科經(jīng)驗(yàn)：

　　煙霧病腦血管搭橋手術(shù)：1300例

　　腦動(dòng)脈瘤夾閉手術(shù)：1000例

　　腦血管畸形切除術(shù)：500例

　　頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)：450例

　　開(kāi)顱腦瘤切除術(shù)：280例

　　顱后窩搭橋術(shù)、High-flow Bypass技術(shù)等

川島明次（Akitsugu Kawashima）教授

　　世界知名腦血管搭橋手術(shù)專家

　　國(guó)際煙霧病專家

　　世界知名腦血管搭橋手術(shù)專家

　　日本知名腦血管病手術(shù)專家

　　日本東京女子醫(yī)科大學(xué)八千代醫(yī)療中心神經(jīng)外科主席

　　日本神經(jīng)外科學(xué)會(huì)委員

　　日本腦卒中協(xié)會(huì)委員

　　日本腦卒中外科學(xué)會(huì)委員

　　日本急診醫(yī)學(xué)會(huì)委員

　　參考資料：Kawashima A et. al. Letter to the Editor. Influence of rare RNF213 variants other than p.R4810K on the clinical outcomes of moyamoya disease. Journal of Neurosurgery.2018.