INC國(guó)際兒童腦瘤大咖、世界神經(jīng)外科聯(lián)合會(huì)(WFNS)執(zhí)行委員會(huì)&顧問委員會(huì)成員之一的James T. Rutka教授發(fā)表研究《Diffuse Intrinsic Pontine Glioma : Clinical Features, Molecular Genetics, and Novel Targeted Therapeutics》(彌漫內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤：臨床特征、分子遺傳學(xué)及新型靶向治療)，以下是研究簡(jiǎn)述。

　　01. 摘要

　　彌漫內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤(DIPG)是一種致命的兒童腦腫瘤。 對(duì)放射治療的短暫反應(yīng)、化療藥物的無效性以及腫瘤的侵襲性生物學(xué)特征導(dǎo)致癥狀迅速進(jìn)展和預(yù)后極差。隨著腫瘤組織樣本的增加，研究人員已鑒定出組蛋白基因異常、遺傳驅(qū)動(dòng)突變和甲基化改變，這些發(fā)現(xiàn)促成了分子和表型亞組分類的形成。然而，DIPG腫瘤發(fā)生機(jī)制的許多潛在機(jī)制仍不清楚。希望更具代表性的體外和臨床前模型(包括異種移植材料和基因工程小鼠模型)能夠促進(jìn)新型化療藥物和靶向藥物遞送策略的開發(fā)。本文綜述提供了DIPG的臨床概述、開發(fā)有效治療的障礙、藥物開發(fā)和臨床前模型的最新進(jìn)展，以及旨在增強(qiáng)藥物遞送的新技術(shù)介紹。

　　02. 進(jìn)展的顯著障礙

　　DIPG的MRI通常顯示一個(gè)以腦橋?yàn)橹行那依奂俺^50%腦橋的T1加權(quán)像呈低信號(hào)、T2加權(quán)像呈高信號(hào)的腫瘤，并伴有相關(guān)信號(hào)改變(圖1)。最有趣的是，與其它高級(jí)別膠質(zhì)瘤(HGG)不同，DIPG表現(xiàn)為無增強(qiáng)或不規(guī)則強(qiáng)化。這表明血腦屏障(BBB)得以保留。這也部分解釋了為何此前在其他膠質(zhì)瘤中有效的化療藥物在DIPG治療中效果不佳——盡管肯定也存在生物學(xué)差異。因此，若想在DIPG中實(shí)現(xiàn)足夠的腫瘤內(nèi)藥物濃度，需要改進(jìn)藥物遞送方式，無論是通過藥物的結(jié)構(gòu)改造還是破壞BBB本身。

圖1：T2加權(quán)磁共振成像顯示擴(kuò)展至腦橋的病變(白箭頭)，伴有相關(guān)信號(hào)改變。

　　03. 分子分類與亞型劃分

　　目前對(duì)相互關(guān)聯(lián)的DIPG亞組的理解如圖2所示。尤為重要的是，希望通過這種分子分類與亞組劃分，能夠識(shí)別出腫瘤發(fā)生的獨(dú)特細(xì)胞起源和生物學(xué)驅(qū)動(dòng)因素，從而推動(dòng)有效的DIPG特異性治療的發(fā)展。

 圖2. 彌漫性腦橋膠質(zhì)瘤(DIPG)亞組分類圖，展示了當(dāng)前對(duì)相互關(guān)聯(lián)的DIPG亞組的理解(改編自Misuraca等人的研究)。DIPG：彌漫內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤。

　　04. 藥物遞送技術(shù)的進(jìn)步

　　磁共振引導(dǎo)聚焦超聲(MRgFUS)(圖3A)起源于高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)，一種常規(guī)用于消融治療帕金森病和特發(fā)性震顫等疾病的技術(shù)。在靜脈注射微泡的情況下，使用比HIFU更低頻率的超聲波，MRgFUS可用于使血腦屏障(BBB)通透化，且不會(huì)造成持久的組織損傷。預(yù)先形成的微泡通過1)限制內(nèi)皮細(xì)胞與聲波的相互作用，以及2)允許使用更低的聲學(xué)能量，從而減少BBB組織損傷的程度。

　　MRgFUS對(duì)微泡產(chǎn)生多種機(jī)械生物學(xué)效應(yīng)，包括慣性空化、振蕩和生長(zhǎng)(圖3B)。這反過來又會(huì)產(chǎn)生沖擊波和聲流，從而增加周圍剪切應(yīng)力。目前尚不完全清楚這些機(jī)制中哪一種對(duì)BBB破壞更為重要，或在細(xì)胞水平上發(fā)生的潛在分子變化。然而，由此產(chǎn)生的細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)和跨細(xì)胞主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的增加為藥物遞送提供了一個(gè)時(shí)間窗口(大約4-6小時(shí))。研究表明，MRgFUS增強(qiáng)遞送顯著增加了腦內(nèi)腫瘤藥物濃度，并同時(shí)在臨床前模型中增加了細(xì)胞死亡率。

　　我們最近證明，MRgFUS和微泡對(duì)BBB的破壞是安全且可行的(稿件在審閱中)，此外，該技術(shù)在集中 cisplatinum 在腦橋內(nèi)的濃度方面是有效的。除了作為輔助遞送機(jī)制外，MRgFUS還可能實(shí)現(xiàn)已知對(duì)其他癌癥有效的BBB不透性藥物的再利用，并在最小化不良系統(tǒng)影響的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)更高局部劑量的給藥。

圖3.A: 磁共振引導(dǎo)聚焦超聲(MRgFUS)臨床前系統(tǒng)示意圖。B: 聚焦超聲(FUS)遞送導(dǎo)致腫瘤內(nèi)血腦屏障(BBB)暫時(shí)性破壞的示意圖。C: 聚焦超聲對(duì)血管內(nèi)微泡的作用及其導(dǎo)致BBB破壞的示意圖，展示了金納米顆粒(GNPs)的遞送過程。

　　05. 結(jié)論

　　彌漫內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤(DIPG)是一種致命的兒童腦癌，對(duì)患者、護(hù)理人員及家庭造成了毀滅性影響。盡管經(jīng)過數(shù)十年的臨床試驗(yàn)和研究，DIPG患者的生存狀況和疾病自然病程仍未得到顯著改善。近期，分子分析技術(shù)的進(jìn)步以及通過尸檢和活檢獲得的腫瘤組織樣本的增加，顯著提升了我們對(duì)DIPG的起源和生物學(xué)特征的理解。這使得該領(lǐng)域從純組織學(xué)特征描述轉(zhuǎn)向了更為精細(xì)的分子分類和亞組劃分。

　　研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)DIPG腫瘤因組蛋白突變而導(dǎo)致表觀遺傳失調(diào)，這使得表觀遺傳修飾劑成為一類有前景的治療藥物。然而，仍需進(jìn)一步研究以識(shí)別和驗(yàn)證這些機(jī)制作為有效治療靶點(diǎn)。此外，仍有相當(dāng)一部分DIPG病例未攜帶組蛋白或ACVR1突變，需要進(jìn)一步的分子分析以識(shí)別這一“沉默亞組”的驅(qū)動(dòng)突變特征。目前正在開發(fā)新的體外和臨床前模型，以更好地代表這一亞組，并有望帶來新的信息。

　　除了正在評(píng)估的新型化療藥物外，藥物遞送技術(shù)的進(jìn)步，尤其是超聲和對(duì)流技術(shù)的發(fā)展，為克服DIPG治療中長(zhǎng)期存在的障礙——血腦屏障(BBB)——帶來了新的希望。建立如磁共振引導(dǎo)聚焦超聲(MRgFUS)等臨床驗(yàn)證的增強(qiáng)藥物遞送系統(tǒng)，將有助于藥物再利用篩選，并重新評(píng)估此前因靶點(diǎn)IC-50不佳而在臨床試驗(yàn)中失敗的藥物。

　　鑒于在髓母細(xì)胞瘤等其他腫瘤領(lǐng)域所取得的重大進(jìn)展，這些腫瘤多年來也面臨治療停滯的困境，我們有理由相信DIPG即將迎來一個(gè)充滿希望的新時(shí)代。

　　如果您也有想要分享的經(jīng)歷或者無法解答的疑惑，歡迎留言。

• 所屬欄目：神外資訊
• 如想轉(zhuǎn)載“【INC國(guó)際大咖研究成果】彌漫內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤：臨床特征、分子遺傳學(xué)及新型靶向治療”請(qǐng)務(wù)必注明來源和鏈接。
• 網(wǎng)址：http://www.juxingjiadian.com/shenwaizixun/5331.html
• 更新時(shí)間：2025-04-18 11:12:28

• 上一篇：INC兒童腦瘤科普系列——嫌放療副作用大?兒童腦瘤診療規(guī)范怎么說
• 下一篇：同一個(gè)部位，不同命運(yùn)：為什么有些松果體腫瘤能治愈，有些卻致命？