納米治療為PTEN陰性的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤帶來(lái)了新希望

發(fā)布時(shí)間：2020-08-11 15:23:07 | 閱讀：次| 關(guān)鍵詞：

本文有1620個(gè)文字，大小約為7KB，預(yù)計(jì)閱讀時(shí)間5分鐘

　　成功研制了一種以納米醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的惡性膠質(zhì)瘤的化學(xué)免疫治療策略。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，將表阿霉素包封納米膠束(Epi/m)與免疫檢查點(diǎn)控制劑(ICI)聯(lián)合使用，可以根除PTEN陰性的GBM，該GBM單獨(dú)對(duì)ICI高度耐藥。由于Epi/m聯(lián)合ICI的協(xié)同作用，腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞(tumor-浸潤(rùn)T cells,TIL)等抗腫瘤免疫細(xì)胞數(shù)量增加，可合適殺傷癌細(xì)胞。另一方面，干擾免疫應(yīng)答的瘤內(nèi)骨髓源性免疫控制細(xì)胞(MDSC)明顯減少。

　　CIT還提供了強(qiáng)大的免疫記憶效應(yīng)，以對(duì)抗腫瘤，合適地排斥新植入的PTEN陰性GBM細(xì)胞在大腦。雖然表柔比星會(huì)對(duì)器官造成損害，特別是造血器官，但我們的納米藥物策略減少了這些副作用，好轉(zhuǎn)了免疫反應(yīng)。Epi/m已經(jīng)進(jìn)入其他癌癥類型的臨床試驗(yàn)，這種CIT策略有望在未來(lái)轉(zhuǎn)化為臨床評(píng)估。這些結(jié)果已經(jīng)被美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)于8月6日發(fā)表在ACS Nano(2019年影響因子=14.588)上。

　　研究中，一種新的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)治療方案在小鼠身上得到證實(shí)。GBM是一種進(jìn)展較快且預(yù)后較差的腦腫瘤(5年生存率:10.1%)。雖然有幾種化合物正在臨床研究中進(jìn)行評(píng)估，但沒(méi)有明顯好轉(zhuǎn)生存期的治療方案。是腫瘤控制基因PTEN異常的患者，對(duì)現(xiàn)有的治療方法具有很高的耐藥性，醫(yī)療需求也很高。一般來(lái)說(shuō)，免疫檢查點(diǎn)控制劑(ICIs)被認(rèn)為對(duì)GBM無(wú)效，因?yàn)镚BM是免疫控制T細(xì)胞低浸潤(rùn)。在本文提出的方法中，iCONM的納米藥物傳遞技術(shù)允許表阿霉素選擇性的腫瘤聚集到腫瘤組織，引起免疫原性細(xì)胞死亡(immunogenic cell death,ICD)，從而導(dǎo)致ICD局部與ICI協(xié)同。

　　因此，這種基于納米藥物的化學(xué)免疫療法(CIT)對(duì)植入腦GBM的小鼠(以下簡(jiǎn)稱小鼠GBM模型)合適，并能延長(zhǎng)小鼠的生存期。負(fù)載表阿霉素的納米膠束治療小鼠顯示細(xì)胞毒性T細(xì)胞(TIL)高浸潤(rùn)和骨髓源性免疫控制細(xì)胞(MDSC)減少。較終觀察到免疫檢查點(diǎn)功能的控制。

　　在GBM中，PTEN基因經(jīng)常發(fā)生突變，導(dǎo)致免疫控制途徑，促進(jìn)對(duì)ICIs的抗性。因此，在PTEN基因正常的小鼠GBM模型中，ICIs可以根除40%的腫瘤，而在PTEN基因被敲除的小鼠模型中，ICIs不能延長(zhǎng)小鼠的生存期。在細(xì)胞水平上，我們發(fā)現(xiàn)PTEN缺陷細(xì)胞(CT2A-luc)表達(dá)的PDL1大約是正常細(xì)胞的5倍，這可能與ICI的治療耐藥有關(guān)。由于表柔比星在腫瘤(如乳腺癌)中顯示出控制PDL1表達(dá)的能力，如果能將足夠量的表柔比星注入GBM病變，則有可能降低GBM的PDL1水平。因此，采用外柔比星納米粒(epirubicin,Epi/m)聯(lián)合ICI增強(qiáng)對(duì)GBM的抗腫瘤效果。

　　在PTEN表達(dá)正常(GL261-luc)的GBM模型中，Epi/m(Epi基礎(chǔ)上5mg/kg)+anti-PD1抗體(5mg/kg)均使小鼠存活70天以上，存活時(shí)間明顯延長(zhǎng)。在本模型中，pbs處理的小鼠在30天內(nèi)死亡，僅抗pd1抗體(5 mg/kg)處理的小鼠使40%的小鼠存活至少70天，Epi/m(5 mg/kg Epi基礎(chǔ))使80%的小鼠存活超過(guò)70天。而在PTEN不足模型(CT2A-luc)中，Epi/m(Epi基礎(chǔ)上5mg/kg)+anti-PD1抗體(5mg/kg)僅使30%的小鼠存活70天以上，其他對(duì)照組未證實(shí)明顯的存活效果。當(dāng)Epi/m(以Epi為基礎(chǔ))劑量增加至15 mg/kg時(shí)，結(jié)合抗pd1抗體(5 mg/kg)，90%的小鼠均能存活70天以上，延長(zhǎng)小鼠存活時(shí)間。

　　國(guó)際小兒腦瘤專家加拿大James T.Rutka相關(guān)研究

　　在過(guò)去的十年中，納米醫(yī)學(xué)在外科領(lǐng)域的應(yīng)用在數(shù)量、范圍和設(shè)計(jì)上都在穩(wěn)步增長(zhǎng)。“納米神經(jīng)外科”一詞較初是由Dunn和Black在2003年提出的，用來(lái)描述神經(jīng)外科醫(yī)生使用分子療法來(lái)補(bǔ)充現(xiàn)有局部療法的潛力，以治療包括惡性腦瘤在內(nèi)的神經(jīng)外科疾病患者。當(dāng)飛秒激光系統(tǒng)、納米針和納米除草器可能成為從根本上改變神經(jīng)外科實(shí)踐的有用技術(shù)時(shí)，神經(jīng)外科醫(yī)生們興奮不已。

　　研究人員描述了使用手持式拉曼掃描儀來(lái)識(shí)別表面增強(qiáng)拉曼散射(SERS)納米顆粒，這些納米顆粒被傳遞到轉(zhuǎn)基因GBM小鼠模型中。在700-800納米近紅外波段激發(fā)波長(zhǎng)的SERS金納米粒子探針的光譜映射較近被認(rèn)為是一種可靠的體內(nèi)外分子成像方法。研究人員的研究表明，經(jīng)靜脈注射的金硅SERS納米顆?？梢詼?zhǔn)確地標(biāo)定GBM的范圍，而且與靜態(tài)拉曼顯微鏡相比，使用手持設(shè)備可以更完整地切除GBM。雖然有爭(zhēng)議，但有證據(jù)表明GBM切除的范圍與患者的總體生存相關(guān)。因此，研究人員所描述的技術(shù)具有相當(dāng)大的吸引力。他們的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在拉曼技術(shù)圖像引導(dǎo)下切除GBM比使用手術(shù)顯微鏡和使用5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)衍生的腫瘤熒光更好。手持式拉曼掃描儀相對(duì)于靜態(tài)拉曼顯微鏡的優(yōu)越性可能與手持式裝置的可操作性以及克服懸垂腦組織阻礙靜態(tài)拉曼顯微鏡觀察的能力有關(guān)。根據(jù)作者的經(jīng)驗(yàn)，手持式拉曼掃描儀可以提高數(shù)據(jù)采集的速度，提供實(shí)時(shí)的手術(shù)指導(dǎo)，可以從任何角度對(duì)手術(shù)床進(jìn)行詢問(wèn)。與使用5-ALA等基于熒光的圖像引導(dǎo)切除相比，獨(dú)特的金硅SERS納米拉曼指紋可以產(chǎn)生更長(zhǎng)的光信號(hào)，因?yàn)橛袡C(jī)染料分子可以光漂白。事實(shí)上，一些手持拉曼掃描儀已經(jīng)在臨床實(shí)踐中使用，這也有利于快速將這項(xiàng)技術(shù)轉(zhuǎn)移到神經(jīng)外科手術(shù)室。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

　　磁共振引導(dǎo)聚焦超聲損害大鼠血腦屏障模型。基線的大腦成像后,動(dòng)物收到14毫克/公斤50 nm PEGgold納米粒子通過(guò)尾靜脈后立即0.02毫升/公斤lipid-encased全氟化碳微氣泡直徑(1-5μm)在生理鹽水稀釋10:1。當(dāng)微泡進(jìn)入大腦微血管系統(tǒng)時(shí)，F(xiàn)US的產(chǎn)生導(dǎo)致其擴(kuò)張和崩潰，從而短暫地、局部地打開(kāi)血腦屏障。打開(kāi)血腦屏障后，金納米顆粒偶聯(lián)物可以滲透到腦和腦腫瘤(星形細(xì)胞瘤)，具體發(fā)生在FUS束斷裂的部位。這是可以做到的，沒(méi)有副作用，如腦出血或腦損傷。

　　手持式拉曼掃描儀的未來(lái)發(fā)展可能包括在設(shè)備中增加一個(gè)組件，不僅可以檢測(cè)出SERS納米顆粒陽(yáng)性的GBM細(xì)胞，而且還可以同時(shí)使用超聲吸引器或激光來(lái)移除這些腫瘤細(xì)胞?？梢韵胂?，微創(chuàng)策略，如機(jī)器人，可以建立在拉曼掃描儀設(shè)備自動(dòng)化的過(guò)程中，腫瘤邊緣是檢查周和系統(tǒng)，以避免人為錯(cuò)誤。

　　較后，James T.Rutka教授需要繼續(xù)探索優(yōu)化SERS納米顆粒的大小、組成和表面涂層，同時(shí)減少對(duì)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吸收，以使這些技術(shù)發(fā)揮規(guī)模較大的作用并進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

　　James T.Rutka教授還是INC國(guó)際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán)旗下組織國(guó)際神經(jīng)外科顧問(wèn)團(tuán)(WANG)成員，與INC一起致力于中外神經(jīng)外科技術(shù)的交流、提高、促進(jìn)。并且在INC通過(guò)國(guó)際遠(yuǎn)程咨詢，便可進(jìn)行書(shū)面郵件或視頻與JamesT.Rutka教授面對(duì)面交流，得到教授的遠(yuǎn)程咨詢。