多國29個醫(yī)院中心膠質瘤靶向BRAF治療進展-國際兒童腦瘤教授Rutka教授聯合研究

發(fā)布時間：2023-08-15 17:18:11 | 閱讀：次| 關鍵詞：多國29個醫(yī)院中心膠質瘤靶向BRAF治療進展

多個國家的29個中心的BRAF V600E突變膠質瘤 INC國際神經外科顧問團成員、國際神經外科前主席、加拿大多倫多大學兒童醫(yī)院腦瘤研究中心主席James T.Rutka教授在18屆兒童神經腫瘤學國際研討會(ISPN

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　　多個國家的29個中心的BRAF V600E突變膠質瘤

　　INC國際神經外科顧問團成員、國際神經外科前主席、加拿大多倫多大學兒童醫(yī)院腦瘤研究中心主席James T.Rutka教授在18屆兒童神經腫瘤學國際研討會(ISPNO)（首屈一指的多字科性會議,旨在促進轉化和臨床研究與技術進步,是參與中樞神經系統腫瘤的科學研究,診斷,治療,及嬰幼兒、兒童和青少年患者康復治療的人土交流學習的國際平臺。）上發(fā)表了《Outcomes of BRAF V600E Pediatric Gliomas Treated With Targeted BRAF Inhibition靶向BRAF控制治療BRAF V600E兒童膠質瘤的療效》研究成果。

　　Rutka教授及其研究團隊收集了來自多個國家的29個中心的BRAF V600E突變膠質瘤患者的臨床、影像學、分子和預后信息。目的是研究靶向BRAF控制在這些腫瘤中的作用。這個報道是當時規(guī)模較大的一組兒童BRAF V600E突變膠質瘤患者接受BRAF控制治療。

　　關于腦膠質瘤，美國NCCN、歐洲EANO、中國等國際治療規(guī)范指南均指出，腦膠質瘤應以手術切除為主，結合放療、化療等綜合治療方法。顱內腫瘤引起的物理占位效應，只有手術切除才是較直接、合適的解除手段。但是對于不能切除或進行性PLGG患者的輔助治療標準包括化療，放療通常適合腫瘤進襲性患者。采用這種療法的PLGG的長期結果是有利的，20年總生存率（OS）為90%。

　　美國NCCN治療指南截取

　　為什么要研究兒童低級別膠質瘤中的BRAF V600E突變？

　　小兒低級別膠質瘤(PLGG)是兒童時期較常見的神經中樞系統腫瘤，占兒童和青少年原發(fā)性腦腫瘤的30-50%。治療策略主要是較大限度的控制腫瘤，同時減少不可逆的功能損傷。然而一直以來，患有BRAF V600E突變的兒童膠質瘤在目前的放化療策略下預后較差。BRAF V600E突變究竟是什么？很多患者可能并不了解。BRAF V600E突變是較常見的BRAF基因突變位點，同時作為靶向治療的標志物在多種實體腫瘤中具有重要的臨床意義。2021年五版國際衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經系統(CNS)腫瘤分類(WHO CNS5)中也明確指出：兒童低級別膠質瘤咨詢根據分子特征的差異而不同，根據具有特定BRAF突變和融合的腫瘤將患者分開是正在進行的臨床試驗中公認的原則。

　　BRAF基因的V600E點突變見于多種膠質瘤亞類，包括約2/3的多形性黃色星形細胞瘤、20%的節(jié)細胞膠質瘤和10%的毛細胞型星形細胞瘤。偶爾彌漫性膠質瘤可能也有BRAF V600E突變。有特異性抗體可用于免疫組化法檢測BRAF V600E突變；也可通過測序來檢測。在兒童低級別膠質瘤中，BRAF V600E會增加標準治療后復發(fā)的風險，特別是合并有CDKN2A缺失時。對于有BRAFV600E激活突變或NTRK融合的低級別膠質瘤患者可合適的靶向藥物。

　　BRAF V600E是PLGG中二常見的突變，占15%到20%，發(fā)生在大多數病理亞型中。在常見的PLGG分子亞型中，包括NF1突變型和KIAA1549-BRAF融合亞型，具有BRAF V600E突變的PLGGs存活率較差，是與純合CDKN2A缺失共存時。BRAF V600E突變的PLGGs也有更高的惡性轉化傾向。雖然CDKN2A缺失在整體預后和轉化中的作用已經被很好的描述，但是這種改變是否會影響治療反應尚不清楚。

　　1、BRAF V600E的概述

　　BRAF基因位于7q34，是RAF家族的成員之一，RAF家族還包括ARAF和RAFl(CRAF)基因，是RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路重要的轉導因子，參與調控細胞內多種生物學事件，如細胞生長、分化和凋亡等。在實體腫瘤中，BRAF突變的發(fā)生率較高，V600E替代約占突變的80%。BRAF-V600E突變可導致MAPK信號通路的持續(xù)性激活，引起腫瘤細胞分化增殖、代謝、生長的改變，簡單說BRAF V600E是一個突變癌基因。

　　BRAF突變發(fā)生在在多種膠質瘤中出現，包括表皮型膠質母細胞瘤，多形性黃色瘤型星形細胞瘤中約有60%-70%發(fā)生BRAF V600E突變，20-75%的神經節(jié)細胞瘤，以及50%的間變性神經節(jié)細胞瘤，在毛細胞型星形細胞瘤中發(fā)生率則小于10%。BRAF V600E也見于大多數的室管膜下巨細胞星形細胞瘤和約50%的上皮樣膠質母細胞瘤。盡管BRAF基因突變在膠質瘤中不具有預后意義，但其與特定組織部位的關系對膠質瘤的分類很重要。

　　2、BRAF V600E的病理學意義

　　診斷與鑒別診斷：神經節(jié)膠質瘤、多形性黃原性細胞瘤和毛細胞星形細胞瘤中具有很強的診斷價值。

　　BRAF V600E是靶向治療的標志物：BRAF基因突變患者可從靶向藥物中獲益。

　　3、BRAF V600E的檢測

　　三種檢測方式：免疫組化Sanger測序，焦磷酸測序，二代測序

　　多研究表明在上皮樣膠質母細胞瘤、多形性黃色瘤型星形細胞瘤等中BRAF V600E突變與IHC結果呈1:1對應關系。IHC法檢測BRAF V600E的敏感度和特異性為94%。建議先用IHC檢測，若結果為陰性患者，進一步行基因檢測。

　　圖1：BRAF V600E在膠質母細胞瘤中IHC染色示例（來源文獻）

　　相比之下，在BRAF V600E突變的PLGG中，只有不到30%的患者使用標準療法（包括放療和化療）能實現腫瘤控制，這表明癌癥的臨床生物學組不同。這些數據表明，對于兒童BRAF V600E——突變的PLGG，需要一種新的方法。此外，兒童高級膠質瘤（PHGG）仍然是較具挑戰(zhàn)性的兒童腫瘤之一。不管何種治療策略，包括手術、放療和化療，預后仍然很差，5年生存率只有10%。BRAF V600E–突變的兒童高級別膠質瘤治療仍然嚴峻。

　　一些病例報告也描述了BRAF V600E突變PLGG患者的反應。然而，這些患者缺乏使用BRAF控制的臨床經驗。為了滿足這一迫切需要，Rutka教授團隊從多個主要的神經腫瘤中心收集了大量BRAF控制劑單藥治療患者的臨床和分子數據。Rutka教授的研究結果為BRAF控制對這一高危人群的影響提供了新的見解。

　　Rutka教授研究發(fā)現

　　Rutka教授的數據顯示，使用這種靶向治療方法，BRAF V600E突變的PLGG的初始反應和持續(xù)的疾病控制效果較好。Rutka教授還發(fā)現了幾個關鍵的概念，對臨床醫(yī)生在這些兒童癌癥的較佳治療至關重要。盡管Rutka教授隊列中的大多數患者是用BRAF控制治療的復發(fā)性疾病，但是BRAF V600E突變的PLGG對BRAF控制的反應是的。在80%的PLGGs中觀察到客觀緩解，超過半數的PLGGs顯示腫瘤大小減小≥50%。值得注意的是，這些反應通常在3個月內達到，與化療和/或放療方法觀察到的緩慢反應和大部分穩(wěn)定相比。然而，BRAF控制在少數腫瘤中帶來完全緩解。究竟是一個具有不同腫瘤含量突變細胞的異質性細胞群導致了這些異質性反應，還是只有周期性細胞對BRAF控制敏感尚待闡明。

　　由于BRAF控制目前只用于復發(fā)性腫瘤，Rutka教授的數據表明早期應用BRAF控制治療有可能預防PLGG患者的發(fā)病率和后遺癥。文獻中已經報道了視覺狀態(tài)、癲癇控制和其他神經功能紊亂的好轉。這些臨床好轉在大多數用常規(guī)放化療治療的PLGGs中是不常見的，因此，在BRAF控制向前發(fā)展的前瞻性試驗中，這些好轉應該是更好的特征。

　　67例患者接受BRAF控制治療（兒童低級別膠質瘤[PLGGs]，n=56；兒童高級膠質瘤[PHGGs]，n=11）長達5.6年。目的觀察到80%的PLGGs合適率，而常規(guī)化療的合適率為28%（P.001）。這些反應迅速（中位數為4個月），86%的腫瘤在接受治療時可持續(xù)5年。停止BRAF控制后，76.5%（13/17）的PLGG患者出現快速進展（中位數為2.3個月）。然而，在BRAF控制再次激發(fā)后，90%的患者獲得了客觀反應。傳統治療中預后差的因素，如CDKN2A的純合子缺失，與BRAF控制無反應無關。相比之下，只有36%的PHGG患者對BRAF控制有反應，除了一個腫瘤在18個月內進展。在PLGG中，BRAF控制與化療的反應分別轉化為49.6%（95%CI，35.3%-69.5%）和29.8%（95%CI，20%-44.4%）的3年無進展生存率（P=0.02）。

　　靶向BRAF控制治療在BRAF突變的復發(fā)低級別中展示治療希望

　　總之，這項研究中的數據表明大多數BRAF V600E突變的PLGG對BRAF控制的初始反應率和持續(xù)反應率都很高。如果BRAF控制中斷，這種效應可能會消失，并且BRAF V600E突變PHGG的控制效果較差。盡管這些發(fā)現支持將BRAF控制納入BRAF V600E突變PLGG的治療中的潛力，但這種持續(xù)治療的長期療效和潛在風險需要充分探討。需要進一步的研究來更好地理解耐藥的機制，預先使用BRAF控制，以及BRAF控制與放療、化療或其他靶向聯合應用的可能性。較后，了解BRAF V600E突變的兒童膠質瘤的伴隨改變的作用將有助于設計治療這些高危腫瘤的新方法。