A型肉毒毒素現(xiàn)用于多學(xué)科、多種疾病的治療，是處理肌張力障礙、痙攣狀態(tài)、抽動癥、疼痛等局部癥狀的合適方法。參考新近循證文獻綜述，結(jié)合諸多中國專家臨床應(yīng)用經(jīng)驗，充分討論后形成治療領(lǐng)域?qū)＜夜沧R，梳理肉毒毒素注射的引導(dǎo)技術(shù)、適應(yīng)證級別、注意事項、禁忌證及風(fēng)險防范等問題，以期更好地規(guī)范、優(yōu)化肉毒毒素的臨床應(yīng)用。

　　肉毒毒素（botulinum neurotoxin）是由肉毒梭菌產(chǎn)生的細菌外毒素。由于其強效的神經(jīng)阻滯作用，現(xiàn)在已被廣泛運用于神經(jīng)、康復(fù)及泌尿等臨床治療領(lǐng)域。為了更好地規(guī)范肉毒毒素治療技術(shù)在國內(nèi)神經(jīng)、康復(fù)、泌尿科等領(lǐng)域的應(yīng)用，特制定此專家共識。

　　一、肉毒毒素概述

　　1820年德國醫(yī)生Justinus Kerner一次描述了食物源性肉毒中毒的臨床癥狀，1970年美國眼科醫(yī)生Alan Scott采用肉毒毒素成功治療兒童斜視，開啟了肉毒毒素的臨床應(yīng)用。1989年12月美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準國際上一個用于臨床治療的肉毒毒素——onabotulinum toxin A上市。1993年中國研發(fā)的肉毒毒素——lanbotulinum toxin A獲批試生產(chǎn)文號[1]。 肉毒毒素相對分子質(zhì)量為150 000，由相對分子質(zhì)量為50 000的輕鏈及相對分子質(zhì)量為100 000的重鏈組成。重鏈識別并與神經(jīng)末梢突觸前膜上的特異性受體結(jié)合；輕鏈作為鋅鈦鏈內(nèi)切酶水解N-乙基馬來酰胺-敏感因子附著蛋白受體（soluble N-ethyl-maleimide-sensitive factor attachment protein receptor，SNARE）復(fù)合體，從而影響突觸囊泡與突觸前膜融合，阻滯乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，引起肌肉松弛、腺體分泌障礙等化學(xué)性去神經(jīng)作用[2]。據(jù)抗原性不同，目前已知肉毒毒素有8種血清型（A~H) [3]，已經(jīng)進入商品化運用的是A型和B型，其中我國上市的兩種肉毒毒素均為A型。不同血清型的毒素，其裂解SNARE復(fù)合體中的底物蛋白有所不同，其中A型作用于突觸小體相關(guān)蛋白25（SNAP-25）,B型作用于突觸相關(guān)膜蛋白（VAMP）。不同品牌及不同血清型肉毒毒素的效力均采用單位（mouse unit，U）計量，由于不同生產(chǎn)廠家評價毒素效力的實驗條件不同，即使相同血清型的不同品牌肉毒毒素劑量也不能進行簡單換算。以下文中所用劑量均為A型肉毒毒素參考劑量。肉毒毒素注射后3~14 d起效，作用通常持續(xù)3~6個月，隨神經(jīng)末梢處的神經(jīng)芽生，遞質(zhì)傳遞功能恢復(fù)，肉毒毒素的神經(jīng)阻滯作用逐漸消失。

　　二、肉毒毒素注射引導(dǎo)技術(shù)

　　肉毒毒素劑型除rimabotulinum toxin為液體外，其余劑型均為凍干粉劑，不同肉毒毒素制劑輔料略有不同。肉毒毒素屬醫(yī)療用毒性生物制劑，須嚴格按照藥品說明書要求進行運輸、保存和管理。臨床使用前根據(jù)不同注射部位及適應(yīng)證需求采用0.9%氯化鈉溶液進行配制，常用濃度范圍為2.0~5.0 U/0.1 ml，相同劑量肉毒毒素作用效果可能會受到配置濃度影響。配制過程中應(yīng)避免劇烈震蕩影響毒素效力，配置后4 h內(nèi)使用。使用過程中應(yīng)備有腎上腺素和其他抗過敏措施[2]。 影響肉毒毒素注射效果的因素很多，其中以靶肌肉或腺體組織的正確識別和精確定位較為重要。相同劑量的肉毒毒素注射到靶肌肉的運動終板集中區(qū)域時效力較強。目前國內(nèi)外常用的注射定位方法有4種：（1）徒手定位；（2）電刺激定位；（3）肌電引導(dǎo)；（4）超聲引導(dǎo)。 徒手定位是肉毒毒素注射治療的基本方法，注射者必需熟練掌握注射局部的肌肉骨骼解剖、肌肉生理功能及常見痙攣模式等。徒手定位法包括反向牽張法及連線定位法等，操作方便，不需要輔助設(shè)備，適用于表淺大肌肉。該方法易受肥胖、肌肉萎縮、局部瘢痕等情況的影響，難以細致區(qū)分復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)，且不能準確識別運動終板集中區(qū)域。對于深層結(jié)構(gòu)及小肌肉可在徒手定位的基礎(chǔ)上聯(lián)合肌電、電刺激或超聲引導(dǎo)來準確定位。 電刺激定位法常用于肢體肌肉的注射導(dǎo)引，有助于通過運動模式比對識別造成運動功能障礙的責任肌肉。與肌電引導(dǎo)相比，電刺激的優(yōu)勢是可以提供直觀的肌肉收縮反應(yīng)，但也存在因容積傳導(dǎo)導(dǎo)致肌肉識別錯誤的現(xiàn)象。當刺激引起多個肌肉或者非靶肌肉收縮時，醫(yī)生應(yīng)調(diào)整針頭的位置以便明確靶肌肉。 肌電引導(dǎo)可檢測靶肌肉主動活動時的同步肌電發(fā)放情況，既可用于判斷針尖位置的準確性，也可用于痙攣責任肌肉的判定及確定運動終板集中的區(qū)域[4]。肌電引導(dǎo)的缺點是共同收縮模式可能導(dǎo)致注射到非主要責任肌肉而產(chǎn)生的不良反應(yīng)，患者不能主動收縮時也難以定位責任肌肉。在患者出現(xiàn)肉毒毒素治療療效減退時，通過分析肌肉肌電活動有助于判斷是否發(fā)生痙攣模式轉(zhuǎn)變。另外，肌電圖還有助于早期肉毒毒素中毒的診斷。 超聲定位方法適用于體小、位置較深的肌肉，也可用于腺體等非肌肉組織注射的精確導(dǎo)引，可以提供注射靶肌肉及鄰近結(jié)構(gòu)的直觀影像，引導(dǎo)并證實注射的部位。技術(shù)的關(guān)鍵是超聲探頭方向需與注射針穿刺方向協(xié)同配合。其缺點是不能直接反映靶肌肉的興奮性。 不同定位方式在實際應(yīng)用中各具優(yōu)勢及局限，多種方式聯(lián)合運用可以提高注射引導(dǎo)的精確性，但同時增加治療所需設(shè)施、時間及其他成本。

　　三、肉毒毒素治療的適應(yīng)證

　　理論上講，肉毒毒素注射對與肌肉過度收縮相關(guān)的異常運動或姿勢、疼痛、肌肉肥大或自主神經(jīng)功能亢進的相關(guān)問題，都可能是合適的對癥治療方法。肉毒毒素的應(yīng)用已經(jīng)從運動障礙病擴展到肢體痙攣、疼痛、自主神經(jīng)功能障礙等領(lǐng)域，并有嘗試用于抑郁癥、雷諾綜合征等。近年美國神經(jīng)病學(xué)會（American Academy of Neurology，AAN）先后兩次將肉毒毒素治療的疾病進行了證據(jù)更新，同時，肉毒毒素超適應(yīng)證的應(yīng)用研究也有較大進展。本文主要參考AAN的證據(jù)分級和分級方法[5]，結(jié)合中國專家的實際經(jīng)驗，將達成共識的各適應(yīng)證級別列于表1。

　?。ㄒ唬┤舛径舅卦谶\動障礙病中的應(yīng)用

　　1．眼瞼痙攣： 3項1級證據(jù)和5項2級證據(jù)研究證實肉毒毒素可以好轉(zhuǎn)眼瞼痙攣患者的痙攣程度（B級)[6]，由于其療效確切，后續(xù)缺乏大樣本隨機雙盲對照研究以提升證據(jù)級別，專家共識認為肉毒毒素是眼瞼痙攣治療的一線選擇。治療后患者眼瞼不自主運動的頻率減少，總體嚴重程度降低，開車、閱讀、看電視、購物、走路等日常生活能力好轉(zhuǎn)，眼部不適癥狀也能得到好轉(zhuǎn)[7]。注射部位主要位于眼輪匝肌、降眉間肌、皺眉肌，眼輪匝肌通常選擇4~5點，其余每個肌肉1~2點，每點1.25~5.00 U。肉毒毒素治療眼瞼痙攣的不良反應(yīng)通常輕微，包括上瞼下垂、視物模糊、復(fù)視、瞼裂閉合不全、流淚增多、干眼加重、注射部位疼痛、水腫、頭痛等。

　　2．偏側(cè)面肌痙攣： 2項2級證據(jù)和1項3級證據(jù)研究證明，肉毒毒素治療偏側(cè)面肌痙攣的療效（B級）[5]，由于其療效確切，后續(xù)缺乏大樣本隨機雙盲對照研究提升證據(jù)級別，專家共識認為肉毒毒素是偏側(cè)面肌痙攣治療的一線選擇。注射后痙攣發(fā)作的頻率和強度均緩解，同時可好轉(zhuǎn)耳鳴、面部緊繃感等非運動癥狀[8]。治療時通常需要處理眼輪匝肌，根據(jù)痙攣是否累及皺眉肌、額肌、顴肌、笑肌、口輪匝肌、頸闊肌等制定個體化方案。肉毒毒素治療偏側(cè)面肌痙攣較常見的不良反應(yīng)為面部表情不對稱和面肌無力（包括閉目無力、口角下垂等），其他常見的不良反應(yīng)包括流淚、眼瞼下垂、局部水腫、視物模糊、干眼等，多在短期內(nèi)可以自行緩解。

　　3．頸部肌張力障礙： 多項1級證據(jù)和2級證據(jù)研究證明肉毒毒素好轉(zhuǎn)頸部肌張力障礙的嚴重程度（A級）[6]，減輕頭部的扭轉(zhuǎn)、側(cè)傾、前屈后伸等異常運動，緩解頸部疼痛及肌張力障礙相關(guān)的頸部震顫，提高健康相關(guān)生活質(zhì)量[9,10]，是頸部肌張力障礙治療的一線選擇。細致的運動模式分析有助于提高頸部肌張力障礙的治療效果，區(qū)分頸部和頭部的相對運動有助于提高異常運動責任肌肉的檢出率[11]。常用注射肌肉包括頭頸夾肌、胸鎖乳突肌、斜方肌、肩胛提肌、斜角肌、頭較長肌、頭下斜肌等，要根據(jù)異常運動模式及痙攣程度選擇合適的肌肉及注射劑量，單一靶肌肉肉毒毒素注射量通常不超過100 U，一次治療總劑量通常不超過300 U，重復(fù)治療時需評估痙攣模式的變化并進行治療方案優(yōu)化。不良反應(yīng)包括口干、吞咽困難、頸肌無力、咽喉痛、聲音改變/聲嘶、注射部位疼痛、全身疲乏等。

　　4．喉肌肌張力障礙： 一項1級證據(jù)研究表明肉毒毒素能夠明顯好轉(zhuǎn)內(nèi)收型痙攣性構(gòu)音障礙（B級）[12]。肉毒毒素治療可以明顯好轉(zhuǎn)語音障礙指數(shù)，提高患者的發(fā)音功能（減少微擾、基頻，好轉(zhuǎn)聲譜特征），好轉(zhuǎn)講話流利程度，延長發(fā)音較長時間等[13]。內(nèi)收型痙攣性構(gòu)音障礙多采用單側(cè)或雙側(cè)甲杓肌注射，外展型痙攣性構(gòu)音障礙多采用單側(cè)環(huán)杓后肌注射，常用初始劑量為1~3 U/側(cè)。常見的不良反應(yīng)包括一過性聲音嘶啞、吞咽及呼吸困難。

　　5．肢體肌張力障礙： 1項1級證據(jù)和3項2級證據(jù)研究表明，肉毒毒素可考慮用于治療書寫痙攣等上肢局灶性肌張力障礙疾?。˙級）[12]。其治療可好轉(zhuǎn)書寫痙攣的嚴重程度、書寫速度、書寫模式和準確度等[14,15]。肉毒毒素治療任務(wù)相關(guān)性肌張力障礙的難點是解除肌肉痙攣的同時需避免靶肌肉過度麻痹，需要根據(jù)異常運動模式進行個體化治療方案調(diào)整。注射肌肉需要根據(jù)痙攣動作累及范圍確定，通常注射劑量遠小于卒中后上肢痙攣的常規(guī)劑量。不良反應(yīng)包括暫時性無力、注射部位疼痛。 目前有1項2級證據(jù)研究報道采用肉毒毒素治療下肢張力障礙[16]，因此無級別。下肢張力障礙常表現(xiàn)為足內(nèi)翻、踇趾背伸及足趾屈曲，肉毒毒素治療有助于好轉(zhuǎn)癥狀，不良反應(yīng)較少。

　　6．震顫： 2項2級證據(jù)研究證實肉毒毒素可以好轉(zhuǎn)原發(fā)性手部震顫，應(yīng)該考慮用于口服藥物治療療效欠佳患者（B級）[5]。注射治療主要減輕震顫的幅度，姿勢性震顫的好轉(zhuǎn)較運動性震顫更為[17]。一項2級證據(jù)研究也顯示肉毒毒素治療頭部震顫合適，可考慮用于口服藥物效果不佳患者（C級）[18]。肉毒毒素治療發(fā)音性震顫的療效還缺乏嚴格的臨床試驗證據(jù)。根據(jù)震顫累及部位及嚴重程度選擇注射肌肉并確定注射劑量。不良反應(yīng)主要為注射肌肉無力。

　　7．抽動障礙： 1項2級證據(jù)研究表明肉毒毒素可減少運動性抽動的抽動頻率和抽動意向（C級）[19]。多項開放性研究發(fā)現(xiàn)肉毒毒素治療還可以降低運動性抽動的強度，減輕感覺先兆[20,21]。肉毒毒素治療發(fā)聲性抽動還缺乏嚴格的臨床試驗證據(jù)。注射治療選擇抽動動作的主要責任肌肉作為靶肌肉，注射劑量比照同部位肌張力障礙治療劑量。不良反應(yīng)主要為注射肌肉無力，治療發(fā)聲性抽動時可出現(xiàn)吞咽困難及構(gòu)音障礙等。

　　8．口下頜肌張力障礙： 1項2級證據(jù)研究表明，肉毒毒素可好轉(zhuǎn)口下頜肌張力障礙的嚴重程度（C級）[22]。臨床療效常取決于病因、癥狀類型及痙攣程度等，為避免嚴重影響注射部位的功能，其注射劑量受限，較難達到癥狀完全緩解。不良反應(yīng)可見頭痛、喉痛、吞咽困難和構(gòu)音障礙等。

　　9．其他： 通過選擇合適的注射部位和治療劑量，肉毒毒素還可以用于治療面部聯(lián)帶動作[2]、面肌顫搐[23]、肌陣攣[1]、不寧腿綜合征[24]、磨牙癥[2]、膈肌陣攣[25]、帕金森病及其他神經(jīng)系統(tǒng)變性病導(dǎo)致的肌張力障礙和異常姿勢等。

　?。ǘ┤舛径舅卦诏d攣狀態(tài)中的應(yīng)用

　　1．上運動神經(jīng)元損害所致上肢痙攣狀態(tài)： 對腦卒中所致的上肢痙攣狀態(tài)，針對局部靶肌肉的肉毒毒素注射具有充分的循證依據(jù)，為主要治療方法（A級）[6]。多項1級證據(jù)研究證明肉毒毒素治療可降低受累腕指屈肌的肌張力或痙攣狀態(tài)程度，減輕殘疾程度，并可以從活動和護理層面（如衛(wèi)生、梳洗、穿衣等）好轉(zhuǎn)生活質(zhì)量[26]。尚無充分證據(jù)顯示肉毒毒素注射對上肢主動功能的明確影響，但有證據(jù)顯示，對痙攣肌肉的注射，可好轉(zhuǎn)其拮抗肌的活動[27]。注射前后需配合物理/作業(yè)治療（包括強制性使用）、支具或肌內(nèi)效貼，以使療效較大化[28,29]。需根據(jù)痙攣模式及程度確定注射方案，單一責任肌肉注射劑量一般不超過100 U，單次總劑量一般不超過600 U。不良反應(yīng)可見注射部位疼痛、無力等。 對腦性癱瘓的上肢痙攣狀態(tài)，注射肉毒毒素可在短期內(nèi)好轉(zhuǎn)上肢功能（A級）[30]，但遠期功能好轉(zhuǎn)還需要更充分的研究依據(jù)。注射前后需配合作業(yè)治療，以使療效較大化[31]。一般上肢肌肉注射的不良反應(yīng)輕微。

　　2．上運動神經(jīng)元損害所致下肢痙攣狀態(tài)： 多項1級證據(jù)研究表明，肉毒毒素可降低成人上運動神經(jīng)元損傷繼發(fā)下肢痙攣的程度（A級）[6]，降低肌張力，減少多發(fā)性硬化所致下肢痛性痙攣，好轉(zhuǎn)被動功能[32]。對于步行速度的好轉(zhuǎn)尚有爭議。對于腦癱后下肢痙攣，肉毒毒素注射有助于好轉(zhuǎn)下肢功能（步態(tài)、踝關(guān)節(jié)背屈），降低痙攣狀態(tài)，采用運動終板注射可更大水平好轉(zhuǎn)肌電圖的電壓變化[33]。治療原則同上肢痙攣，不良反應(yīng)可見注射部位疼痛無力、姿勢不穩(wěn)及跌倒增加等。

　　（三）肉毒毒素在自主神經(jīng)功能障礙中的應(yīng)用

　　1．流涎癥： 1項1級證據(jù)和4項2級證據(jù)研究表明，肉毒毒素注射可好轉(zhuǎn)流涎癥（B級）[34]。注射部位通常選擇雙側(cè)腮腺或下頜下腺，可明顯好轉(zhuǎn)患者流涎頻率，減少唾液分泌量及嚴重性[35]。根據(jù)流涎癥程度，總劑量50~100 U，其中腮腺為30~60 U，下頜下腺20~40 U，通常效果可持續(xù)24周。B型肉毒毒素相對于A型對自主神經(jīng)系統(tǒng)有更強的作用，療效也更為持續(xù)[36]。不良反應(yīng)較少，注射過量可出現(xiàn)吞咽困難等。

　　2．多汗癥： 2項1級證據(jù)和5項2級證據(jù)研究表明，肉毒毒素可好轉(zhuǎn)腋汗癥（A級）[34]。研究提示肉毒毒素注射可減少局部汗液分泌量，好轉(zhuǎn)生活質(zhì)量[37,38]。腋窩注射前通過碘淀粉試驗標記注射區(qū)域，通常每側(cè)10~20個位點，注射點間距1~2 cm。總劑量50~100 U/側(cè)腋窩，可通過局部麻醉、冰敷或表面麻醉減輕疼痛。不良反應(yīng)少見，表現(xiàn)為局部淤青、疼痛或遠隔部位出汗增多等。 5項2級證據(jù)研究證明，肉毒毒素對于手掌多汗癥療效（B級）[34]。研究顯示肉毒毒素50~100 U/側(cè)手掌注射可以好轉(zhuǎn)出汗癥狀[39]。注射前可采用正中神經(jīng)和尺神經(jīng)阻滯止痛。較常見不良反應(yīng)為輕度、短暫性的手部肌肉力弱。肉毒毒素治療足跖多汗癥也具有療效[40]，治療原則同手掌多汗癥。 5項3級證據(jù)研究顯示肉毒毒素治療味汗癥合適（C級）[41]，肉毒毒素治療可減少出汗部位面積、復(fù)發(fā)時的嚴重程度等[42]。劑量個體差異較大。其他部位多汗癥的治療如顱面部多汗癥、腹股溝多汗癥均有肉毒毒素治療合適的報道[43]，目前尚無一致性的劑量。

　　3．下尿路功能障礙： 5項1級證據(jù)和2項2級證據(jù)研究顯示肉毒毒素可以好轉(zhuǎn)神經(jīng)源性膀胱過度活動癥（A級）[44]，治療后可好轉(zhuǎn)膀胱容量、膀胱順應(yīng)性、逼尿肌穩(wěn)定性[45,46]。4項1級證據(jù)研究表明肉毒毒素注射可明顯好轉(zhuǎn)特發(fā)性膀胱過度活動癥（A級）[44]，治療后可明顯減少每日平均尿失禁發(fā)生次數(shù)，每日平均尿急發(fā)生次數(shù)，增加較大膀胱容量，提高生活質(zhì)量[47]。成人膀胱過度活動癥的常用劑量為100~200 U，可通過膀胱鏡分10~20個點均勻注射于膀胱頂、體壁兩側(cè)的逼尿肌內(nèi)。 3項2級證據(jù)研究表明對于脊髓損傷或者多發(fā)性硬化等導(dǎo)致的逼尿肌-括約肌協(xié)同失調(diào)，肉毒毒素注射治療合適（B級）[44]，可明顯好轉(zhuǎn)患者殘余尿量和排尿期較大逼尿肌壓力[48,49]。對于脊髓脊膜突出兒童選擇逼尿肌和外部尿道括約肌的同時注射可以獲得更佳療效（排尿后殘余尿量減少）[49]。肉毒毒素膀胱及尿道注射的并發(fā)癥包括尿路感染、排尿困難或尿潴留等，術(shù)前應(yīng)充分告知患者。

　?。ㄋ模┤舛径舅卦谔弁聪嚓P(guān)疾病中的應(yīng)用

　　1．頭痛： 2項1級證據(jù)研究表明肉毒毒素可用于慢性偏頭痛（有或無藥物過量使用性頭痛）的預(yù)防性治療（A級）[6]，可減少頭痛發(fā)作天數(shù)，提高生活質(zhì)量評分[50,51]。3項1級證據(jù)研究證明肉毒毒素對發(fā)作性偏頭痛的預(yù)防性治療無效（A級）[6]，不能減少偏頭痛的發(fā)作頻率和發(fā)作時間[52,53,54]。1項1級證據(jù)和1項2級證據(jù)研究表明肉毒毒素用于治療慢性緊張型頭痛可能無效（不包括由偏頭痛轉(zhuǎn)化的慢性緊張型頭痛）（B級）[41]，不能減少緊張型頭痛的發(fā)作頻率和發(fā)作時間[55,56]。慢性偏頭痛注射部位包括皺眉肌、降眉間肌、額肌、顳肌、枕肌、椎旁肌及斜方肌等，可在疼痛部位增強注射，總劑量100~200 U。不良反應(yīng)包括頸部疼痛、肌肉無力等。

　　2．神經(jīng)病理性疼痛： 肉毒毒素治療三叉神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性周圍神經(jīng)痛等神經(jīng)病理性疼痛均有合適報道。三叉神經(jīng)痛治療根據(jù)疼痛部位及扳機點進行，可采用皮下或皮內(nèi)注射，注射劑量為2.5~5.0 U/點，間隔1~2 cm，若口腔黏膜或牙齦受累可采用黏膜下或牙齦注射。注射后患者疼痛好轉(zhuǎn)，部分患者可以獲得完全緩解[57]。不良反應(yīng)包括面部不對稱、發(fā)僵感、注射部位水腫瘀血、輕度眼瞼下垂等。帶狀皰疹后神經(jīng)痛治療主要根據(jù)皮損和感覺異常的范圍，選擇受累區(qū)域進行多點皮下或皮內(nèi)注射，可明顯減少疼痛及阿片類藥物的使用。不良反應(yīng)包括局部肌肉發(fā)僵感、注射部位水腫、瘀血等。

　?。ㄎ澹┤舛径舅卦谄渌委燁I(lǐng)域的新嘗試 多項隨機雙盲對照研究顯示，難治性抑郁癥患者接受川字紋部位肉毒毒素注射后抑郁癥狀有更多好轉(zhuǎn)[58,59]。有研究提示在超聲引導(dǎo)下將肉毒毒素分別注射于尺動脈、橈動脈、掌淺弓、指掌總動脈、手指固有動脈后能使雷諾現(xiàn)象患者手指的疼痛緩解，手指血流好轉(zhuǎn)，手指溫度升高，并有助于潰瘍愈合[60]。

　　四、肉毒毒素治療的注意事項

　　（一）明確治療目標及優(yōu)化方案 首先選擇明確的治療目標，如消除肌肉過度收縮、矯正異常姿勢、增加關(guān)節(jié)活動范圍、減輕疼痛、易化護理、好轉(zhuǎn)書寫或發(fā)音功能、減少泌汗或流涎、降低功能殘疾、提高生活質(zhì)量等[61]。注射前明確診斷與評估、注射時規(guī)范操作、注射后系統(tǒng)隨訪是保障療效的重要步驟。肉毒毒素的療效及不良反應(yīng)受患者身體狀況、基礎(chǔ)疾病、注射劑量、稀釋濃度、注射位點、彌散范圍等多種因素影響，需遵照個體化原則制定合理的治療目標及合適的治療方案。應(yīng)以切實的功能好轉(zhuǎn)為目的，注意權(quán)衡注射治療后靶肌肉松弛或靶組織功能控制的利弊影響，避免矯枉過正或出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。注意強調(diào)肉毒毒素注射為對癥治療，而非治愈手段，對一些復(fù)雜的運動功能障礙很難完全恢復(fù)正常，避免患者及家屬對注射治療不切實際的過分期許，至少在一次注射前簽署書面的知情同意書。 （二）肉毒毒素治療的禁忌證 肉毒毒素用于治療時對其順利性的考慮至關(guān)重要。猴子靜脈或肌肉內(nèi)注射肉毒毒素的半數(shù)致死量約為40 U/kg。一般治療不會發(fā)生遠隔部位的肌肉無力，但即使低劑量的肉毒毒素注射，在遠離注射部位的肌肉也發(fā)現(xiàn)了廣泛的單纖維肌電圖異常,反映了肉毒毒素對全身神經(jīng)肌肉接頭傳遞的控制性影響。故當患者應(yīng)用某些損害神經(jīng)肌肉接頭的藥物如奎寧、氨基糖苷類抗生素、嗎啡等，或合并某些神經(jīng)肌肉病變?nèi)缰匕Y肌無力、Lambert-Eaton綜合征、運動神經(jīng)元病等，肉毒毒素的注射可能加重神經(jīng)肌肉接頭異常，誘發(fā)臨床上遠隔部位的肌無力癥狀，應(yīng)該慎用。 對于肉毒毒素制品中任何成分過敏者應(yīng)禁忌注射。目前尚無充足證據(jù)證明孕婦應(yīng)用肉毒毒素的順利性，不主張對孕婦及哺乳期婦女使用（FDA孕期藥物順利分級C級）。 （三）肉毒毒素中毒的識別和處理 臨床上治療用（100 U）肉毒毒素僅含有注射中毒劑量的3%~5%[62]；頭頸部肌張力障礙單次治療多在300 U以內(nèi)，肢體痙攣一般不超過600 U/次，遠低于中毒劑量（約3 000 U）[63]。因存在假藥，有接受肉毒毒素注射后出現(xiàn)中毒癥狀的病例報道。肉毒毒素中毒常表現(xiàn)為急性、對稱性、下行性遲緩性癱瘓，可表現(xiàn)為復(fù)視、構(gòu)音障礙、發(fā)音困難和吞咽困難等。對疑似中毒患者應(yīng)密切監(jiān)護生命體征，盡早做好營養(yǎng)和呼吸支持治療。較好在暴露于毒素24 h以內(nèi)使用抗毒素，病程超過48 h抗毒素效果減退，但仍應(yīng)盡早使用?？苟舅乜刹捎民R源性七價抗毒素血清等，使用前需行血清敏感試驗，過敏者需脫敏處理。若無繼發(fā)感染，不使用抗生素。膽堿酯酶控制劑可能合適。 （四）肉毒毒素注射的長期療效及免疫耐受 少數(shù)患者在肉毒毒素治療后，臨床癥狀的緩解可以長達數(shù)年，甚至完全消失，但是多數(shù)患者在單次治療數(shù)月后療效減退，需要再次注射以維持療效。1項長期隨診研究觀察了每年至少治療1次、至少連續(xù)治療12年的患者，在多次治療后，患者的總體療效、較佳療效及較佳療效的持續(xù)時間均優(yōu)于一次治療；不良反應(yīng)也有減輕。其他的多項研究也證實了肉毒毒素長期治療的順利性和合適性[64,65]。少數(shù)患者長期治療后出現(xiàn)療效減退情況，首先應(yīng)確定治療方案是否恰當、肌肉選擇是否準確、注射劑量是否充分[61]。在排除上述影響因素后要考慮繼發(fā)性無應(yīng)答的可能。肉毒毒素中和性抗體的產(chǎn)生是導(dǎo)致繼發(fā)性無效的重要原因[66]。肉毒毒素本質(zhì)為異體蛋白，具有免疫原性。目前認為大劑量、頻繁注射是產(chǎn)生抗體的主要危險因素，長期治療中應(yīng)合理延長治療間隔（原則上治療間隔不應(yīng)短于3個月）。

　　五、小結(jié)

　　肉毒毒素作用機制明確，在選擇適當靶組織和適當劑量的條件下，可明顯緩解肌肉過度收縮及自主神經(jīng)功能亢進等相關(guān)癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。長期臨床觀察表明，肉毒毒素注射是一種順利、合適的治療，建議醫(yī)師充分關(guān)注患者的臨床訴求，深入了解相關(guān)疾病的診斷、治療全貌，細致掌握肉毒毒素的作用機制及特性，在治療過程中遵循規(guī)范、個體化原則，以謀求較佳療效。同時了解肉毒毒素是人類已知較強力的生物毒素之一，具有免疫原性，易被濫用，且存在假藥，重視防范可能的風(fēng)險。

　　文章來源：中華神經(jīng)科雜志, 2018,51(10) : 779-786

　　作者：肉毒毒素治療應(yīng)用專家組 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組

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• 更新時間：2021-07-09 09:38:47

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