巴羅神經(jīng)學(xué)研究所關(guān)于原發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤的治療論述
在美國，每年診斷出約15,000例新的成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤病例，并且每年有11,000例死亡歸因于這些腫瘤。小兒腦瘤的數(shù)量較少，但每年診斷出約1200例新病例，它們現(xiàn)在是兒童因癌癥死亡的主要原因。在成人中，低級神經(jīng)膠質(zhì)瘤傾向于發(fā)生在20至40歲的患者中，中級神經(jīng)膠質(zhì)瘤傾向于在40至55歲的患者中，高度惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤傾向于在55歲以上的患者中發(fā)生。一些證據(jù)表明，年齡在70歲以上的患者的惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)病率正在增加， 但這個問題存在爭議。在兒童中，腦腫瘤常見于3至12歲之間。腦腫瘤對性別的影響不同。膠質(zhì)瘤是成人中常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，男性多于女性。對于腦膜瘤，反之亦然。多形膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)發(fā)生較頻繁，其次是腦膜瘤和星形細胞瘤。兒童期常見的惡性腫瘤是小腦髓母細胞瘤。以下討論僅限于成人的神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
膠質(zhì)瘤分類系統(tǒng)將分化良好的星形細胞瘤分為惡性腫瘤的低級別，將GBM分為高級別，將間變性星形細胞瘤(AA)置于中間。星形細胞瘤和AA的區(qū)別是基于后者的有絲分裂率較高。壞死的額外存在將腫瘤定義為GBM。一種較新的基于組織學(xué)的分類系統(tǒng)似乎與預(yù)后良好相關(guān)(Daumas-Duport)。該系統(tǒng)基于核異常，有絲分裂，內(nèi)皮增殖和壞死的相對影響。國際衛(wèi)生組織(WHO)已對該系統(tǒng)進行了修改，以定義與腫瘤侵襲性相關(guān)的腫瘤。 I級神經(jīng)膠質(zhì)瘤通常是年輕人中的毛細胞星形細胞瘤。二級神經(jīng)膠質(zhì)瘤包括星形細胞瘤和少突膠質(zhì)細胞瘤。III級神經(jīng)膠質(zhì)瘤由AA和間變性少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤組成;IV級神經(jīng)膠質(zhì)瘤是膠質(zhì)母細胞瘤。
圖1：1994年10月，一名52歲男子出現(xiàn)全身性強直-陣攣性驚厥。(A)計算機斷層掃描(CT)顯示左額葉增強造影劑。(B)含g的T1加權(quán)磁共振(MR)圖像顯示左額葉腫瘤增強，該腫瘤于1994年10月20日切除，被診斷為多形膠質(zhì)母細胞瘤。該患者失語癥，右偏癱。(C)術(shù)后1天獲得的不含without的T1加權(quán)MR圖像顯示腫瘤床有出血，但他的神經(jīng)系統(tǒng)狀況迅速好轉(zhuǎn)。然后，他對腫瘤進行了束外放射療法，其邊緣長3厘米，總計60 Gy，并且還開始了卡莫斯汀(BCNU)化療。(D)1994年12月19日，使用g的T1加權(quán)MR圖像顯示出干凈的腫瘤床。在1995年1月的一個星期中，他接受了125 I放射性種子植入，并在腫瘤床上再接受了60 Gy的劑量。他完全康復(fù)并重新工作。但是六個月后，逐漸的疲勞和二次發(fā)作導(dǎo)致他停止工作。到1995年底，他已經(jīng)完成了BCNU的整個療程，并且MR成像未顯示出腫瘤的生長。盡管他的抗癲癇藥發(fā)生了一些變化，但他仍然偶爾會發(fā)作。
到1996年12月，他的病情開始惡化，并出現(xiàn)輕度失語癥。用1-進行的T1加權(quán)MR成像顯示內(nèi)側(cè)早期增強(未顯示)。(E)T2加權(quán)圖像顯示在腫瘤床邊緣靠近病變處的水腫。到1997年3月，在用F進行的(T)T1加權(quán)MR成像上，增強區(qū)域已經(jīng)擴大。MR光譜表明該區(qū)域是放射壞死。(G)T1加權(quán)MR成像顯示增強區(qū)域顯著增加。病人的失語癥惡化了，他出現(xiàn)了嚴重的右偏癱。MR光譜再次表明增強的質(zhì)量是放射壞死。在1997年7月15日切除該腫塊。術(shù)后，(H)含T的T1加權(quán)MR圖像和(I)含T2加權(quán)MR圖像顯示切除床。病理分析證實了放射性壞死的診斷。盡管他在命名方面仍然有困難，但患者的無力狀態(tài)隨著言語得到了好轉(zhuǎn)。到1997年12月，他發(fā)展出了更深刻的表現(xiàn)性失語癥，發(fā)作性混亂和中度右偏癱。(J)含g的T1加權(quán)MR圖像顯示鄰近先前病變進一步增強。到1998年2月，患者被限制在家中服用抗驚厥藥物和適量地塞米松。(K)含T的T1加權(quán)MR圖像和(L)T2加權(quán)的MR圖像顯示，隨著水腫面積(L)的增加，病灶進一步增加，與放射壞死的增加一致。盡管他在命名方面仍然有困難。到1997年12月，他發(fā)展出了更深刻的表現(xiàn)性失語癥，發(fā)作性混亂和中度右偏癱。(J)含g的T1加權(quán)MR圖像顯示鄰近先前病變進一步增強。到1998年2月，患者被限制在家中服用抗驚厥藥物和適量地塞米松。(K)含T的T1加權(quán)MR圖像和(L)T2加權(quán)的MR圖像顯示，隨著水腫面積(L)的增加，病灶進一步增加，與放射壞死的增加一致。盡管他在命名方面仍然有困難。到1997年12月，他發(fā)展出了更深刻的表現(xiàn)性失語癥，發(fā)作性混亂和中度右偏癱。(J)含g的T1加權(quán)MR圖像顯示鄰近先前病變進一步增強。到1998年2月，患者被限制在家中服用抗驚厥藥物和適量地塞米松。(K)含T的T1加權(quán)MR圖像和(L)T2加權(quán)的MR圖像顯示，隨著水腫面積(L)的增加，病灶進一步增加，與放射壞死的增加一致?；颊弑幌拗圃诩抑校每贵@厥藥物和適量地塞米松。(K)含T的T1加權(quán)MR圖像和(L)T2加權(quán)的MR圖像顯示，隨著水腫面積(L)的增加，病灶進一步增加，與放射壞死的增加一致?；颊弑幌拗圃诩抑校每贵@厥藥物和適量地塞米松。(K)含T的T1加權(quán)MR圖像和(L)T2加權(quán)的MR圖像顯示，隨著水腫面積(L)的增加，病灶進一步增加，與放射壞死的增加一致。
惡性膠質(zhì)瘤
在過去的30年中，用于惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的多模態(tài)療法(細胞減少手術(shù)，放射療法，化學(xué)療法)已以一種或另一種形式使用。這些經(jīng)驗大部分是由單個機構(gòu)和合作小組試驗進行的臨床研究的直接產(chǎn)物。簡要回顧每種方式，重點關(guān)注較近的結(jié)果和爭議。
手術(shù)治療
基于原發(fā)性惡性腦膠質(zhì)瘤的治療經(jīng)驗，手術(shù)仍是惡性膠質(zhì)瘤的主要治療手段。手術(shù)允許不僅切除腫瘤，也能夠進行病理診斷。但是，許多醫(yī)生認為，當前的放射學(xué)診斷方法，是磁共振(MR)成像，可以在不使患者遭受手術(shù)切除的風(fēng)險的情況下診斷出惡性腦腫瘤。立體定向活檢可提供足夠的組織來證實原發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的診斷。但是，從穿刺活檢獲得的組織數(shù)量可能不足以分級腫瘤。此外，僅進行立體定向活檢，甚至進行小型開放式顱骨切開活檢，都無法將手術(shù)作為“癌癥”療法發(fā)揮作用。隨著激光的出現(xiàn)，手術(shù)已大大好轉(zhuǎn)。較近，諸如ISG技術(shù)(ISG Technologies)之類的計算機輔助導(dǎo)航設(shè)備使惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的精確切除成為可能。
手術(shù)將腫瘤減少到很小的殘留量與延長生存期相關(guān)。在一項腦腫瘤合作小組(BTCG)研究中，對腦腫瘤患者的計算機斷層掃描(CT)掃描在其治療過程中進行了多次研究，并與結(jié)果進行了比較。術(shù)前腫瘤大小與預(yù)后無明顯關(guān)系。相反，術(shù)后腫瘤大小與生存期之間存在強的反比關(guān)系。這種趨勢在殘留增強腫瘤較少或沒有殘留的患者中尤為明顯。手術(shù)的這種有益效果是減少復(fù)發(fā)的結(jié)果，不僅僅是盡量切除腫瘤。因此，盡管腫瘤縮小了75%或更多的患者傾向于存活更長的時間。
另一項研究表明，術(shù)后MR成像(1-3天)獲得了相似的結(jié)果。生存率與更多腫瘤的切除率相關(guān)。與沒有殘余腫瘤的患者相比，具有術(shù)后殘余的患者的死亡風(fēng)險幾乎高出七倍。術(shù)后MR成像在確定手術(shù)切除范圍方面的準確度比外科醫(yī)生的估計高三倍。在腫瘤的“復(fù)發(fā)”中，有80%來自腫瘤殘留。
在三個連續(xù)的放射治療腫瘤學(xué)組(RTOG)試驗中回顧了膠質(zhì)母細胞瘤手術(shù)切除程度與存活率之間的關(guān)系。外科切除術(shù)的定義是：全部患者中占19%，部分切除中占64%，活檢僅占17%。更高的手術(shù)切除率與統(tǒng)計學(xué)上顯著的更長生存期相關(guān)。全切除患者的中位生存期為11.3個月，而活檢患者的中位生存期僅為6.6個月。研究人員認為，老年患者嘗試進行大腫瘤切除術(shù)幾乎沒有益處，盡管與僅進行活檢的患者相比，接受切除術(shù)的患者始終具有生存優(yōu)勢。
嘗試切除的程度取決于手術(shù)時患者的狀況(例如年齡，腫瘤位置，臨床狀態(tài))，而且身體狀況較好的患者通常會帶來外科醫(yī)生嘗試進行較大的切除。
除延長生存期外，手術(shù)切除腫瘤(或至少“消滅腫瘤”)可使許多患者恢復(fù)充實，生活，而無需使用大劑量的皮質(zhì)類固醇激素來緩解喪失工作能力的癥狀(圖1A-1C)。在多年前進行的一項研究中，腫瘤切除后的腫瘤相關(guān)癥狀有所好轉(zhuǎn)，而與手術(shù)相關(guān)的新癥狀并不常見。該結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義。腫瘤的外科手術(shù)切除通常還允許患者進行放射治療和初始化學(xué)療法，在存在大塊疾病的情況下難以接受的治療。這些結(jié)果支持手術(shù)切除順利操作允許的較大可能腫瘤。僅對活檢腫瘤進行活檢或有限切除幾乎沒有道理。如果手術(shù)切除僅限于腫瘤本身，則幾乎不會產(chǎn)生新神經(jīng)功能缺損。
巴羅擁有3T高場強術(shù)中磁共振系統(tǒng)，可以更好地指導(dǎo)外科手術(shù)，從而好轉(zhuǎn)患者的治療效果。
放射治療
隨著更好的成像技術(shù)的出現(xiàn)，用于治療腦腫瘤的適當放射治療門戶和劑量已發(fā)生了變化。腦腫瘤研究小組(BTSG)首先報道了對照研究，這些研究表明，與僅進行手術(shù)的患者相比，全腦放射治療可提高患者的生存率。其他數(shù)據(jù)顯示，接受5500至6000 cGy的患者比接受5000 cGy或更少的患者活得更長。在先前引用CT的BTCG研究中，85 放療后沒有腫瘤增強的患者比殘留腫瘤的患者生存更長。此外，在放射治療期間腫瘤體積縮小了50%以上的大腫瘤患者的生存期要比腫瘤縮小不到50%或腫瘤實際增加的患者更長。
在BTCG試驗中研究了放射門的大小，該試驗比較了惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的全腦放射治療與全腦加局部消退放射線的比較。在任何一組中，存活率均無統(tǒng)計學(xué)差異，這表明減小門靜脈大小以“增強”放療至腫瘤體積與全腦照射一樣合適。目前的技術(shù)通常將門靜脈的大小限制為增強造影劑的體積加上整個放療過程的3 cm邊緣(圖1D)。然后，與常規(guī)術(shù)后全腦放療和卡莫斯汀(BCNU)相比，放療的分割率(每天兩次)或放療劑米諾咪唑的添加均未賦予生存優(yōu)勢。 一些研究人員認為，在較短的時間間隔內(nèi)發(fā)出較高劑量的放射線，即所謂的“超分割”，可使患者在較短的時間內(nèi)接受足夠的放射線劑量。 一般而言，我們?yōu)闊o法順利切除的大型惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的老年患者保留了這種放射形式。
局部放射治療技術(shù)包括放射性種子的間質(zhì)植入(近距離放射治療)和放射外科手術(shù)。據(jù)報道，使用 I 臨時植入治療的復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者可以延長生存期 。BTCG III期試驗87-01將新診斷的患者隨機分配為(1)術(shù)后臨時我將種子植入殘留的腫瘤床中，然后進行標準的外部束放射療法加靜脈內(nèi)BCNU或(2)外部放射療法加BCNU，而不進行種子植入。這項對照試驗的目的是確定以近距離放射治療形式增加60 Gy到外部照射遞送的60 Gy的潛在生存價值。到1994年4月，該研究的應(yīng)計對象為299名患者，該研究已經(jīng)結(jié)束。
對結(jié)果的初步審查顯示，接受放療比沒有的患者壽命更長，盡管差異并不明顯。植入組和非植入組中約有50%的患者接受了再次手術(shù)。如果“復(fù)發(fā)”歸因于放射壞死(主要來自種子)，則“復(fù)發(fā)”腫瘤患者在切除后的壽命比復(fù)發(fā)時已經(jīng)存在的患者更長(圖1E-1L)。兩組活檢與腫瘤切除的發(fā)生率大致相等，因此表明存活率的差異與失敗時腫瘤切除的程度無關(guān)。該研究的“”評估已經(jīng)完成，但尚未發(fā)表。盡管結(jié)果偏向于間隙組織，但它們在統(tǒng)計學(xué)上并不顯著(p = 0.08)。
巴羅擁有國際前沿的GammaKnife?輻射系統(tǒng)，該設(shè)備能以較精確的方式向患有腫瘤的患者提供放射治療
因此，進行局部放射治療的另一種技術(shù)是放射外科。用伽瑪?shù)痘蛑本€加速器進行的放射外科手術(shù)合適地治療了動靜脈畸形，小的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦瘤以及良性腦瘤，如腦膜瘤和聽神經(jīng)瘤。它在神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療中的研究用途已在幾份報告中提及。一項試驗使用輔助放射外科手術(shù)作為惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤初始治療的一部分。三十七名患者接受了常規(guī)外照射治療后接受了殘余造影劑增強腫瘤(1000至2000 cGy)的放射外科手術(shù)。局部復(fù)發(fā)仍發(fā)生，但總生存時間可能更長。七名(19%)患者需要在放射外科手術(shù)后5個月的中位時間再手術(shù)以切除壞死性腫瘤。
放射外科的一個主要問題(近距離放射療法確實如此)是選擇患者進行治療時的選擇偏向。Curran等。指出，當兩個小組都沒有實際接受放射外科手術(shù)時，符合放射外科手術(shù)條件的患者比沒有放射外科手術(shù)條件的患者壽命更長。另一項研究顯示，與外照射相比，放射外科治療的惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤幾乎沒有其他生存益處。放射外科手術(shù)可能會使一小部分腫瘤小，預(yù)后良好的患者受益。RTOG正在執(zhí)行一項與BTCG間質(zhì)放療研究相似的隨機試驗。RTOG 9305將Karnofsky行為狀態(tài)(KPS)≥60且術(shù)后較大直徑≤4 cm的術(shù)后殘余疾病的上膜間惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者隨機分為接受放射外科手術(shù)，然后接受外部放射治療(60 Gy)和BCNU的患者。單獨接受放療和BCNU。
放射療法的選擇包括：
· 使用計算機來精確定位放射治療到腦腫瘤的確切位置。技術(shù)包括強度調(diào)制放射療法和3D保形放射療法。
· 使用質(zhì)子(原子的正部分)而不是X射線作為輻射源。這項技術(shù)被稱為保形質(zhì)子束治療，僅在質(zhì)子束到達腫瘤后才發(fā)出輻射，對周圍組織造成的損害少于X射線。
· 使用多束輻射進行高度集中的輻射處理。盡管此技術(shù)稱為立體定向放射療法(放射外科)，但實際上并不涉及傳統(tǒng)意義上的外科手術(shù)。每束射線并不是特別強大，但是全部射線相遇的點-在腦瘤處-接受很大劑量的輻射以殺死很小面積的腫瘤細胞。
在放射外科中使用不同類型的技術(shù)來提供放射線以治療腦部腫瘤，例如伽瑪?shù)痘蚓€性加速器(LINAC)。放射治療的副作用取決于您接受的放射類型和劑量。放療期間或放療后的常見副作用包括疲勞，頭痛和頭皮刺激。
化療
化學(xué)療法使用藥物殺死腫瘤細胞?；熕幬锟梢酝鑴┬问?口服)服用或靜脈注射(靜脈注射)?；瘜W(xué)療法通常與放射療法結(jié)合使用以治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤。較常用于治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的化療藥物是替莫唑胺(Temodar)，它是一種藥?；煹母弊饔萌Q于您所接受藥物的類型和劑量。常見的副作用包括惡心和嘔吐，頭痛，脫發(fā)，發(fā)燒和虛弱。某些副作用可以通過藥物治療。
靶向藥物治療
靶向藥物治療集中于癌細胞內(nèi)存在的特定異常。通過阻止這些異常，靶向藥物治療可導(dǎo)致癌細胞死亡。貝伐單抗(Avastin)是一種用于治療稱為膠質(zhì)母細胞瘤的腦癌的靶向藥物療法。通過靜脈(靜脈)給予的這種藥物可停止新血管的形成，切斷對腫瘤的血液供應(yīng)并殺死腫瘤細胞。
未來的治療策略，膠質(zhì)瘤研究是一個活躍的研究領(lǐng)域。研究人員正在研究將藥物輸送到腦部腫瘤的新方法，包括將連續(xù)或緩慢的化學(xué)療法或靶向藥物療法釋放到腫瘤的泵。這種類型的治療稱為對流增強輸送(CED)。
另一種療法使用稱為腫瘤治療場(Optune)的技術(shù)向大腦傳遞電場，這可以幫助阻止癌細胞的增殖。Optune是一種可穿戴的便攜式設(shè)備，與替莫唑胺聯(lián)合使用可治療成人新診斷出的膠質(zhì)母細胞瘤。
植入式，卡莫司汀植入膜劑(Gliadel)依靠植入的椎間盤向術(shù)后殘留的腫瘤組織釋放化學(xué)療法。在納米粒子療法中，具有異常高表面積的粒子將化學(xué)療法通過血腦屏障直接運送到腫瘤。
結(jié)論
由于多種原因，原發(fā)性腦腫瘤，是神經(jīng)膠質(zhì)瘤，對神經(jīng)外科醫(yī)生構(gòu)成了特別困難的挑戰(zhàn)。首先，大腦對腫瘤和治療的反應(yīng)都是無法估計的。其次，腫瘤細胞本身是不穩(wěn)定的，并且容易產(chǎn)生對治療的抗性。了解腫瘤和正常腦細胞生物學(xué)的進步有望帶來新的治療方法。然而，合適的治療可能會繼續(xù)需要多種治療方法。
巴羅神經(jīng)學(xué)研究所表示，目前，多形性膠質(zhì)母細胞瘤和間變性膠質(zhì)瘤應(yīng)通過手術(shù)切除，放射療法和化學(xué)療法進行治療。如果存在大量殘留腫瘤或先前切除后復(fù)發(fā)，則應(yīng)通過切除和放射療法治療低度星形細胞瘤和少突膠質(zhì)細胞瘤?；瘜W(xué)療法可能可用于治療間變性性少突膠質(zhì)細胞瘤?；加羞@些腫瘤的患者應(yīng)轉(zhuǎn)入臨床試驗。只有不斷研究，治療才能取得進展。 |
