膠質(zhì)瘤相關(guān)性腦水腫：分子機(jī)制及其臨床意義的新見(jiàn)解
腦水腫是由腦實(shí)質(zhì)中水的異常蓄積引起的。腦膠質(zhì)瘤相關(guān)的水腫(GRE)，是腫瘤周?chē)X水腫(PTBE)在臨床上很常見(jiàn)。GRE促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲，影響膠質(zhì)瘤預(yù)后。確實(shí)，膠質(zhì)瘤的預(yù)后可以通過(guò)在大腦的磁共振圖像(MRI)上適當(dāng)識(shí)別腫瘤周?chē)[的程度來(lái)獨(dú)自評(píng)估。PTBE也影響患者的認(rèn)知，因此在規(guī)劃放療目標(biāo)區(qū)域時(shí)應(yīng)考慮到。通常，PTBE與不完整的血液腫瘤屏障和腫瘤組織中水異常代謝引起的組織空間過(guò)多有關(guān)。這導(dǎo)致血漿中大量液體和可溶性成分的積累。分子生物學(xué)的前沿進(jìn)展已使人們能夠識(shí)別GRE的基本分子機(jī)制，但仍有許多問(wèn)題有待解決。只有深入研究分子機(jī)制，我們才能制定出更合適的GRE控制策略。在這里，我們審查有關(guān)GRE的分子機(jī)制及其臨床意義的高級(jí)研究。
GRE的定義和分類(lèi)
過(guò)去，GRE通常稱(chēng)為PTBE，盡管沒(méi)有跡象表明這種腫脹會(huì)影響腦組織中的特定區(qū)域。實(shí)際上，GRE包括腫瘤組織和腫瘤周?chē)臻g中的水含量。在臨床實(shí)踐中，鑒定神經(jīng)膠質(zhì)瘤水腫較為復(fù)雜。它不僅包括未經(jīng)治療的GRE診斷，還包括臨床干預(yù)后產(chǎn)生的GRE。
不同類(lèi)型的GRE是由水腫區(qū)域中全部類(lèi)型的細(xì)胞(神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞)之間復(fù)雜而動(dòng)態(tài)的相互作用導(dǎo)致的。膠質(zhì)瘤細(xì)胞在未經(jīng)治療的神經(jīng)膠質(zhì)瘤狀態(tài)下導(dǎo)致水腫，而血管內(nèi)皮細(xì)胞則誘發(fā)血管性水腫以及放射治療后出現(xiàn)的急性，亞急性，延遲和假進(jìn)展的相對(duì)腦水腫。不同類(lèi)型的GRE可能是由共同或不同的分子事件引起的，例如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)事件和環(huán)氧合酶2(Cox-2)事件。
特定細(xì)胞的參與和分子事件使每種類(lèi)型的水腫具有不同的分子機(jī)制，因此，每種類(lèi)型的水腫可能具有不同的治療意義和患者預(yù)后意義。但是，這種差異尚待觀察。因此，在研究GRE的分子機(jī)制之前，需更好地定義GRE的分類(lèi)。
腦水腫核磁
未治療狀態(tài)下GRE的診斷性質(zhì)
GRE，特別是PTBE，在歷史上一直被認(rèn)為是典型的血管源性腦水腫，在認(rèn)識(shí)到水腫液是腫瘤組織分泌的產(chǎn)物時(shí)糾正了過(guò)去的錯(cuò)誤。GRE的形成涉及許多分子介質(zhì)，包括VEGF，水通道蛋白(AQP)，Cox-2，炎性介質(zhì)，一氧化氮(NO)以及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接相關(guān)蛋白。后者還包含其他蛋白家族，例如claudins，occludins，連接相關(guān)分子(JAM)和小帶閉合蛋白(ZO)。
關(guān)鍵和較廣泛研究的介質(zhì)是VEGF。研究表明，VEGF下調(diào)緊密連接蛋白的表達(dá)或結(jié)構(gòu)，從而通過(guò)擴(kuò)大內(nèi)皮細(xì)胞和節(jié)段性內(nèi)皮細(xì)胞的窗孔之間的縫隙而增強(qiáng)血管通透性。近期的一項(xiàng)研究表明，腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞質(zhì)中的囊泡-細(xì)胞器(VVO)樣結(jié)構(gòu)的含量與水腫的嚴(yán)重程度和組織中的VEGF含量有關(guān)。然而，水腫的嚴(yán)重程度和組織中的VEGF含量與微血管窗或內(nèi)皮細(xì)胞之間的裂口沒(méi)有明顯的相關(guān)性。我們假設(shè)內(nèi)皮細(xì)胞VVO樣結(jié)構(gòu)的增加會(huì)增加血管通透性，這可能導(dǎo)致腫瘤水腫和PTBE。顯然，內(nèi)皮細(xì)胞之間的窗孔和裂口增加導(dǎo)致血管通透性增加的過(guò)程類(lèi)似于滲漏，這是一個(gè)被動(dòng)過(guò)程。但是，通過(guò)增加VVO樣結(jié)構(gòu)來(lái)增加血管通透性的過(guò)程類(lèi)似于泵出。根據(jù)腫瘤微生態(tài)系統(tǒng)的營(yíng)養(yǎng)假說(shuō)，腫瘤是為了營(yíng)養(yǎng)而侵襲。水腫是腫瘤微生態(tài)系統(tǒng)內(nèi)營(yíng)養(yǎng)連接重建的病理結(jié)果。此時(shí)，神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞誘導(dǎo)PTBE的過(guò)程是活躍的，為腫瘤周?chē)?rùn)細(xì)胞提供了合適的位置。這表明神經(jīng)膠質(zhì)瘤相關(guān)的PTBE是由腫瘤細(xì)胞的侵襲特性決定的。
以前認(rèn)為腹膜水腫會(huì)使組織松弛，這有利于侵襲腫瘤細(xì)胞。然而，一些研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)瘤的抗血管生成活性將顯著抑制腦水腫，但會(huì)產(chǎn)生更廣泛的侵襲[17]，[18]。這種現(xiàn)象支持以下推測(cè)：腫瘤細(xì)胞的入侵是為了獲取營(yíng)養(yǎng)，而PTBE為腫瘤周?chē)?rùn)性細(xì)胞提供了合適的生態(tài)位(營(yíng)養(yǎng)位)。
區(qū)分GRE中發(fā)生的關(guān)鍵分子事件和反應(yīng)性分子事件
控制GRE的潛在策略是分子靶向治療。但是，對(duì)GRE分子機(jī)制的研究通常有不同甚至相反的結(jié)果。例如，一些關(guān)于高級(jí)星形細(xì)胞瘤和多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的研究表明，其表達(dá)與腫瘤水腫程度呈正相關(guān)的AQP4，在腫瘤細(xì)胞和腫瘤周?chē)磻?yīng)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中急劇增加。盡管其他研究表明，AQP4的表達(dá)與病理分級(jí)不一致，但I(xiàn)Q和IV級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤中AQP4的表達(dá)明顯高于II級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
APQ4在大腦-CSF界面和星形細(xì)胞末端足部表達(dá)，可維持大腦水平衡并顯示較化模式。在正常的腦組織中，APQ4限于大腦微血管周?chē)男切文z質(zhì)細(xì)胞足突，并產(chǎn)生神經(jīng)膠質(zhì)膜的較限。但是，APQ4在病理狀態(tài)下的分布和表達(dá)異常，導(dǎo)致腦水腫。我們以前的觀點(diǎn)是AQP4保護(hù)神經(jīng)元，維持酸堿和滲透壓平衡，但是近期的研究表明，APQ4異常表達(dá)通常伴隨著其他與腦水腫相關(guān)的分子的表達(dá)變化，例如上調(diào)AQP4。 VEGF和occludin的下調(diào)。膠質(zhì)瘤中VEGF和AQP4的研究表明，APQ4上調(diào)是由于VEGF引起的水腫而引起的，這證實(shí)AQP4可以預(yù)防血管性腦水腫并加劇細(xì)胞毒性腦水腫。
兩者合計(jì)，VEGF和APQ4分別是GRE的關(guān)鍵分子事件和反應(yīng)性分子事件。毫無(wú)疑問(wèn)，靶向反應(yīng)性分子事件作為療法將產(chǎn)生不希望的甚至不良的結(jié)果。因此，重要的是要從GRE中發(fā)生的整體分子事件中了解特定分子事件的功能。
將對(duì)GRE分子機(jī)制的新認(rèn)識(shí)轉(zhuǎn)化為臨床
在臨床上，GRE主要通過(guò)成像(是MRI)進(jìn)行分析，這為神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的策略制定和預(yù)后評(píng)估提供了基礎(chǔ)。但是，關(guān)于如何融合大腦成像的不斷發(fā)展的知識(shí)與GRE的分子機(jī)制知之甚少。例如，GRE主要是指血管性腦水腫，其主要特征是微循環(huán)異常。近期的研究發(fā)現(xiàn)，至少已經(jīng)描述了神經(jīng)膠質(zhì)瘤實(shí)現(xiàn)新血管形成的五個(gè)機(jī)制：血管共存選擇，血管生成，血管生成，血管擬態(tài)和(近期描述的)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤-內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。一些研究人員還認(rèn)為血管擬態(tài)形成會(huì)影響腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后。盡管如此，腦膠質(zhì)瘤血管生成模型尚未轉(zhuǎn)化為對(duì)圖像特征的新理解。不同的腦膠質(zhì)瘤血管生成模型對(duì)腫瘤周?chē)X水腫有什么影響?腦膠質(zhì)瘤血管生成模型的不同血腫瘤屏障之間有何區(qū)別?膠質(zhì)瘤血管生成模型的差異對(duì)圖像增強(qiáng)掃描特性有什么影響?這些問(wèn)題尚未得到解答。
根據(jù)神經(jīng)腫瘤專(zhuān)家的共識(shí)，糖皮質(zhì)激素是PTBE的一線藥物。盡管糖皮質(zhì)激素能快速合適地降低腦GRE，但其抗水腫作用的機(jī)制仍不清楚。通常，它們被認(rèn)為通過(guò)降低受損的血腦屏障的滲透性而引起治療效果。糖皮質(zhì)激素，例如地塞米松，可能通過(guò)抑制血管通透性因子發(fā)揮作用。甘露醇是一種降低顱壓的經(jīng)典藥物，已被廣泛用于治療GRE，是急性腦水腫和腦疝。但是，為了使甘露醇產(chǎn)生抗浮腫作用，血腦屏障需正常發(fā)揮作用。由于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的血液腫瘤屏障異常，長(zhǎng)期使用甘露醇可能會(huì)伴有甘露醇泄漏到間隙，導(dǎo)致晚期發(fā)作性水腫加重。目前，許多藥物正在研究治療GRE，
結(jié)論
腦膠質(zhì)瘤相關(guān)的水腫(GRE)在臨床上很常見(jiàn)。膠質(zhì)瘤細(xì)胞通過(guò)活躍的過(guò)程誘導(dǎo)腫瘤周?chē)哪X水腫，該過(guò)程為腫瘤周?chē)慕?rùn)性細(xì)胞提供合適的位置。在GRE的發(fā)展過(guò)程中，關(guān)鍵分子事件和反應(yīng)性分子事件之間存在差異?？刂艷RE的潛在策略是分子靶向治療。隨著我們更好地了解其分子機(jī)制，將改變GRE的臨床治療方法。探索臨床評(píng)估的新方法，優(yōu)化控制GRE的現(xiàn)有策略并同時(shí)開(kāi)發(fā)新的治療方法至關(guān)重要。 |
