國(guó)際兒童神外專家Rutka教授交流：膠質(zhì)瘤分子靶向治療前沿
James T. Rutka教授是加拿大神經(jīng)外科醫(yī)生，曾榮獲2016年“加拿大較佳醫(yī)生”稱號(hào)。Rutka教授在兒科外科手術(shù)、腦瘤分子生物學(xué)、癲癇手術(shù)和外科手術(shù)教育雜志上發(fā)表了逾500篇文章。他還與神經(jīng)外科專家合著以及修訂教材級(jí)別書籍，對(duì)神經(jīng)外科領(lǐng)域的發(fā)展做出貢獻(xiàn)，且在2013年擔(dān)任國(guó)際神經(jīng)外科雜志《Journey of Neurosurgery》主編，其對(duì)神經(jīng)外科醫(yī)生的研究具有指導(dǎo)性作用。Rutka教授在該雜志上公布的膠質(zhì)瘤前沿療法靶向治療引發(fā)了各方關(guān)注。
膠質(zhì)瘤是成人常見(jiàn)的原發(fā)性腦腫瘤。這些腫瘤表現(xiàn)出對(duì)腦實(shí)質(zhì)的廣泛侵犯，從而避開了目前傳統(tǒng)的化療、放療和手術(shù)的多模式治療模式。盡管這種多模式治療方案取得了巨大進(jìn)展，但患者的預(yù)后仍然令人沮喪，平均生存時(shí)間仍然是12-16個(gè)月，超過(guò)70-80%的患者在2年內(nèi)死亡。這種疾病的高侵襲性以及復(fù)雜的分子基礎(chǔ)都說(shuō)明了它對(duì)目前傳統(tǒng)療法的頑固態(tài)度。因此，分子靶向治療是提高臨床療效的關(guān)鍵。
膠質(zhì)瘤的治療，較開始是傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療等常規(guī)手段，近百年以來(lái)，國(guó)際的科學(xué)家們一直在致力于各種抗癌療法的研究，試圖找到對(duì)抗膠質(zhì)瘤的更好療法，隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，一些前沿前沿的療法如免疫療法、靶向療法等為膠質(zhì)瘤患者提供了新的治療途徑。
本文通過(guò)Rutka教授文獻(xiàn)將給大家介紹膠質(zhì)瘤靶向療法的進(jìn)展：
靶向療法的基本概念
靶向治療，是在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)的治療方式(該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段)。靶向治療可設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)來(lái)相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，所以分子靶向治療又被稱為“生物導(dǎo)彈”。
靶向療法的挑戰(zhàn)
靶向治療分子途徑的傳遞面臨的一個(gè)主要挑戰(zhàn)是血腦屏障(BBB)的轉(zhuǎn)運(yùn)，這在結(jié)構(gòu)和生理上都阻礙了藥物的傳遞。血腦屏障限制了許多傳統(tǒng)化療藥物的療效，使全身給藥成為多數(shù)化療藥物的無(wú)效選擇。例如，阿霉素是一種化療藥物，雖然不能明顯跨越血腦屏障，但對(duì)玻璃體惡性膠質(zhì)瘤卻合適。類似的分娩挑戰(zhàn)鼠疫分子為基礎(chǔ)的靶向膠質(zhì)瘤治療的各種運(yùn)輸機(jī)制，以控制血腦屏障的分娩。
靶向治療——聚焦超聲(FUS)BBB
聚焦超聲(FUS)BBB損害是一種通過(guò)局部、可逆和順利的BBB損害增強(qiáng)治療藥物進(jìn)入大腦的新策略。與其他常規(guī)BBB干擾方案相比，F(xiàn)US干擾BBB的一個(gè)獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)是選擇性和區(qū)域性的通透性增加，從而增強(qiáng)了腦內(nèi)的局部傳遞.這項(xiàng)技術(shù)需要經(jīng)顱傳送低頻超聲波，導(dǎo)致血腦屏障(Bbb)破裂。通常情況下，壓力幅值小于1 mpa的10 ms的超聲波曝光通常在頻率為1hz的情況下重復(fù)20-30 s。通過(guò)使用低頻率，長(zhǎng)期性組織損傷的機(jī)會(huì)被較小化。這項(xiàng)技術(shù)可與磁共振成像結(jié)合使用，既可用于靶向目的，也可用于記錄局灶性血腦屏障破裂，其表現(xiàn)為區(qū)域?qū)Ρ葷B出(圖2)。靜脈注射脂質(zhì)包封的全氟化碳微氣泡(直徑~1-5μm)的加入進(jìn)一步降低了BBB中斷的頻率閾值，從而使用的頻率更低、更順利。十年前一次成功地證明了微泡輔助FUS損害Bbb的可行性。在沒(méi)有微氣泡的情況下，F(xiàn)US Bbb損害效應(yīng)并不明顯，因?yàn)槁暪β室蛢蓚€(gè)數(shù)量級(jí)。當(dāng)微氣泡穿過(guò)毛細(xì)血管時(shí)，根據(jù)超聲輸入，它們會(huì)膨脹和崩塌。假設(shè)FUS會(huì)引起毛細(xì)壁的振蕩和微氣泡的濃縮，這反過(guò)來(lái)又會(huì)產(chǎn)生機(jī)械力，從而導(dǎo)致Bbb的開孔。此外，在沒(méi)有血管損傷的情況下，微泡會(huì)發(fā)出與Bbb破裂高度相關(guān)的聲音信號(hào)，這表明聲學(xué)信號(hào)可以作為順利的替代物。對(duì)Bbb的FUS損害的順利性有很好的記錄，其整體影響是短暫的和可逆的，沒(méi)有明顯的神經(jīng)元損傷。
圖1：BBB破裂后增強(qiáng)血腦屏障傳遞的原理圖。FUS提供低頻超聲波，引起微泡的機(jī)械振蕩，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞(EC)緊密連接中斷，導(dǎo)致血腦屏障(BBB)對(duì)藥物的通透性增強(qiáng)。
圖2：磁共振引導(dǎo)下Bbb的FUS斷裂。冠狀釓增強(qiáng)大鼠腦T1加權(quán)MRI表現(xiàn)為聲納性右半球?qū)嵸|(zhì)內(nèi)增強(qiáng)(箭頭)。左半球無(wú)聲納增強(qiáng)。
FUS較實(shí)用的治療屬性之一是將抗體傳遞到大腦的能力，這在之前的一項(xiàng)研究中得到了證明。傳統(tǒng)上，抗體治療中的一個(gè)主要障礙是由于腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中缺乏大量的水通道或抗體的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，因此抗體通過(guò)血腦屏障的能力有限。然而，有幾種神經(jīng)疾病，抗體介導(dǎo)的治療將是有利的。例如，在阿爾茨海默病中，A型β斑塊堆積，構(gòu)成毒性和認(rèn)知障礙的基礎(chǔ)。有趣的是，在轉(zhuǎn)基因小鼠中直接顱內(nèi)注射抗-Aβ抗體。以及正常的動(dòng)物導(dǎo)致了大量的斑塊減少。直接顱內(nèi)注射的一個(gè)缺點(diǎn)是侵襲性。近期，利用mri引導(dǎo)fus，將轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)的抗Aβ抗體靜脈注射到轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)，治療4天后出現(xiàn)明顯的斑塊減少。研究人員還注意到，對(duì)于FUS來(lái)說(shuō)，低劑量的抗體對(duì)于減少斑塊也是合適的。
另一個(gè)與抗體治療有關(guān)的潛在興趣領(lǐng)域是癌癥靶向治療。抗腫瘤單克隆抗體已被成功地用于治療系統(tǒng)性癌癥，可能對(duì)腦轉(zhuǎn)移或原發(fā)癌有潛在的應(yīng)用價(jià)值。例如，herceptin是一種抗her 2單克隆抗體，也是乳腺癌的治療靶點(diǎn)，通過(guò)mri引導(dǎo)FUS成功地在Bbb上傳遞，作為概念的證明。這一概念的證明是令人鼓舞的，更好的治療癌癥稱為可能.
FUS臨床前的應(yīng)用
Fus未來(lái)方向
到目前為止，臨床前的研究表明，帶微泡的FUS可以順利地促進(jìn)廣泛的治療藥物進(jìn)入大腦。在這方面，F(xiàn)US提供有選擇和有針對(duì)性的交付。此外，成功地將FUS與其他特定的靶向傳遞系統(tǒng)(如納米粒和病毒載體)結(jié)合在一起的潛力在分子神經(jīng)腫瘤學(xué)中具有巨大的前景。此外，F(xiàn)US在動(dòng)物腦腫瘤模型上的應(yīng)用表明，增強(qiáng)分娩與降低腫瘤進(jìn)展和同時(shí)提高生存率之間存在相關(guān)性。從臨床前的角度來(lái)看，使用FUS介導(dǎo)的分娩策略也同樣建立了順利狀況。如果這些初步的臨床前結(jié)果是可持續(xù)的，F(xiàn)US介導(dǎo)的分娩將在惡性腫瘤的分子治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
James T. Rutka教授簡(jiǎn)介：
James T. Rutka教授出生于加拿大多倫多，1987年為止教授獲得了加州大學(xué)舊金山分校腦瘤研究中心的研究獎(jiǎng)學(xué)金及實(shí)驗(yàn)病理學(xué)博士學(xué)位。James T. Rutka教授曾與名古屋大學(xué)的杉田健一郎(Kenichiro Sugita)博士在微血管神經(jīng)外科領(lǐng)域開展了臨床研究，并于1990年在東京駿天大學(xué)(Juntendo University)獲得了分子免疫學(xué)博士后研究獎(jiǎng)學(xué)金。在臨床上的研究方向以顱內(nèi)腫瘤為主，對(duì)膠質(zhì)瘤、纖維瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤具有多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，擅長(zhǎng)清醒開顱術(shù)及顯微手術(shù)。
James T. Rutka是INC國(guó)際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán)旗下國(guó)際神經(jīng)外科顧問(wèn)團(tuán)(WANG)成員，在INC的協(xié)助之下，他將為我國(guó)難治的腦腫瘤患者帶來(lái)前沿的治療策略和前沿的治療方案，為患者提供新的治療選擇。7月6日，Rutka教授將來(lái)華進(jìn)行學(xué)術(shù)交流，與國(guó)內(nèi)專家共同探討腫瘤的疑難治療、前沿療法等，同時(shí)還在在INC上海處，為國(guó)內(nèi)5名膠質(zhì)瘤、癲癇、腦膜瘤、垂體瘤、顱咽管瘤、脊索瘤等神經(jīng)外科疾病患者面對(duì)面分析病情，提供目前國(guó)際上的前沿咨詢方法。
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