| 加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)中心(UCSF)Mitchel Berger教授關(guān)于膠質(zhì)瘤的研究項目
研究員：Mitchel S. Berger，醫(yī)學(xué)博士
項目1：舊金山灣區(qū)成人神經(jīng)膠質(zhì)瘤生存研究
項目2：復(fù)發(fā)性低級別膠質(zhì)瘤(LGG)惡性進展的新型生物標志物
項目3：好轉(zhuǎn)兒科BRAF?V600E膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的新方法
項目4：克服膠質(zhì)瘤中的局部和外周免疫抑制，促進合適的膠質(zhì)瘤治療
項目1：舊金山灣地區(qū)成人膠質(zhì)瘤生存研究
這項持續(xù)的成人神經(jīng)膠質(zhì)瘤生存研究的目標是確定影響不同類型膠質(zhì)瘤患者生存的新遺傳特征，并將這些遺傳因素與較近發(fā)現(xiàn)的影響生存的腫瘤分子特征結(jié)合起來。為了實現(xiàn)這一目標，我們將對大量UCSF，Mayo和TCGA神經(jīng)膠質(zhì)瘤病例和對照應(yīng)用基因組范圍的關(guān)聯(lián)方法。我們將使用包括美國東南部膠質(zhì)瘤研究人群(GliomaSE)在內(nèi)的協(xié)作網(wǎng)絡(luò)來確認和擴展我們的研究。
我們將對820名膠質(zhì)母細胞瘤患者應(yīng)用功能強大且高效的單核苷酸多態(tài)性(SNP)基因分型平臺(Affymetrix 640K Axiom陣列)，并在693名GBM患者中復(fù)制我們的研究結(jié)果。僅包括接受標準護理手術(shù)，放射治療和替莫唑胺治療的GBM患者，以盡量減少治療對患者預(yù)后的影響。我們還將使用大量1749例病例，在II級和III級浸潤性膠質(zhì)瘤中進行一開始全基因組存活研究。與高等級GBM相比，II級和III級患者的存活時間顯著延長，并且提供了更大的機會來發(fā)現(xiàn)對于存活而言重要的新遺傳因素。我們還將在長期完成的臨床試驗中將這些發(fā)現(xiàn)分析的結(jié)果應(yīng)用于II級和III級膠質(zhì)瘤患者，以開始評估我們的研究結(jié)果對臨床試驗人群的普遍性。然后，我們將使用我們廣泛的腫瘤分子數(shù)據(jù)庫來評估膠質(zhì)瘤分子亞型中遺傳的遺傳存活因子。我們有關(guān)于腫瘤的IDH和TP53突變狀態(tài)，EGFR擴增和MGMT甲基化的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)將與遺傳的遺傳信息相結(jié)合，以進行一次“整合”基因組學(xué)研究膠質(zhì)瘤的存活。
基于10年的SPORE資金和20多年的R01資金以及我們廣泛而富有成效的持續(xù)合作，該提案將揭示膠質(zhì)瘤的新患者和腫瘤預(yù)后因素。了解它們與已知因素的關(guān)系不僅對于更好地理解膠質(zhì)瘤發(fā)病機制和為患者提供有關(guān)其預(yù)后的準確評估至關(guān)重要，而且對于治療的較佳患者分層也是可能的。
項目2：復(fù)發(fā)低級別膠質(zhì)瘤(LGG)惡性進展的新生物標志物
本研究旨在確定源自磁共振波譜成像(MRSI)數(shù)據(jù)的定量參數(shù)是否可評估膠質(zhì)瘤患者對治療的反應(yīng)。這是一個重要的臨床問題，因為膠質(zhì)瘤是異質(zhì)的，浸潤性腫瘤，邊緣定義不明確。雖然組織學(xué)分級已被證明可評估大規(guī)模臨床試驗的結(jié)果，但在治療反應(yīng)和進展時間方面，相同等級的腫瘤之間存在相當(dāng)大的差異。評估治療反應(yīng)的新因素的鑒定對于針對個體患者特征定制治療是至關(guān)重要的，并且預(yù)期對用于選擇患者以用于未來臨床試驗的標準具有顯著影響。
UCSF實驗室研究已經(jīng)使用MRSI推導(dǎo)出許多不同的定量參數(shù)，這些參數(shù)對于定義腫瘤的代謝活動和空間范圍是有價值的。這些包括膽堿至N-乙酰天冬氨酸指數(shù)(CNI)，膽堿至肌酸指數(shù)(CCrI)，肌酸至N-乙酰天冬氨酸指數(shù)(CrNI)和乳酸加脂質(zhì)指數(shù)(LLI)。本研究將確定這些指數(shù)是否提供與膠質(zhì)瘤管理臨床相關(guān)的信息，并將使用加州大學(xué)舊金山分校臨床試驗方案中的患者確定是否有將該技術(shù)整合到未來臨床試驗設(shè)計中的基礎(chǔ)。
項目3：好轉(zhuǎn)小兒BRAF V600E 膠質(zhì)瘤患者結(jié)果的新方法
目前，我們面臨缺乏合適的，F(xiàn)DA批準的控制兒童膠質(zhì)瘤的干預(yù)措施。BRAF V600E突變在兒童神經(jīng)膠質(zhì)瘤的幾種組織病理學(xué)亞型中以顯著頻率發(fā)生。已經(jīng)開發(fā)出對BRAF V600E特異性的小分子抑制劑，其在治療BRAF V600E黑素瘤方面顯示出顯著的功效，并且我們較近顯示BRAF V600E抑制劑顯著延長了具有顱內(nèi)BRAF V600E神經(jīng)膠質(zhì)瘤異種移植物的動物受試者的存活。我們認為BRAF V600E在兒童膠質(zhì)瘤患者中的發(fā)病率以及對BRAF V600E的合適治療方法的合適性腫瘤是測試BRAF V600E治療兒童BRAF V600E腦腫瘤的有力基礎(chǔ)。
雖然我們對結(jié)果感到興奮，但我們已經(jīng)確定了幫助BRAF V600E腫瘤細胞補償并逃避BRAF抑制的反饋機制。然而，我們還確定了損害代償反饋信號傳導(dǎo)的方法，并且可以用于好轉(zhuǎn)BRAF抑制劑單一療法的結(jié)果。具體而言，使用靶向不同酶活性的二級抑制劑，與BRAF抑制劑同時使用可導(dǎo)致顱內(nèi)BRAF V600E動物受試者的抗增殖作用和存活延長增加神經(jīng)膠質(zhì)瘤。這些結(jié)果表明需要開發(fā)聯(lián)合治療方法，以較大化抗腫瘤效果并實現(xiàn)BRAF V600E神經(jīng)膠質(zhì)瘤患兒的持久疾病緩解。這是我們研究的目標，與以下具體目標相關(guān)聯(lián)：
目的1：研究限制BRAF V600E膠質(zhì)瘤中BRAF抑制劑敏感性的機制。
目的2：研究2種藥物組合的相對療效，包括同時和不同時放射治療(RT)，并分析腫瘤標本以適應(yīng)持續(xù)治療。
目的3：評估BRAF V600E小兒膠質(zhì)瘤患者的BRAF靶向治療。
鑒于該患者群體對這種癌癥的好轉(zhuǎn)治療需求未得到滿足，再加上針對新發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)相關(guān)突變的獨特機會，以及我們研究團隊將實驗室檢測結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床行動的知識，我們將進行測試BRAF抑制劑治療兒科BRAF V600E膠質(zhì)瘤，并預(yù)計這項研究將為目前無法治愈的癌癥兒童帶來顯著的效益。
項目4：克服膠質(zhì)瘤的局部和外周免疫抑制，以促進合適的膠質(zhì)瘤治療
該項目的長期目標是克服免疫治療機制，這種機制會降低膠質(zhì)瘤患者，特別是膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)的免疫治療效果。在之前的周期中，我們完成了I期臨床試驗和II期臨床試驗，用于手術(shù)切除后用實驗性疫苗免疫的復(fù)發(fā)性GBM患者。這些試驗表明，與歷史對照相比，自體膠質(zhì)瘤衍生的熱休克蛋白肽復(fù)合物-96(HSPPC-96)疫苗是順利的，可引起CD4 +和CD8 +腫瘤特異性T細胞反應(yīng)并增加復(fù)發(fā)性GBM患者的存活率。在之前的SPORE循環(huán)中，我們還鑒定了有助于膠質(zhì)瘤免疫耐受的蛋白質(zhì)，包括在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞表面表達的B7同系物1(B7-H1)，誘導(dǎo)CD8 + T細胞凋亡，并受PI(3)K的正調(diào)控。我們的觀察解釋了PI(3)K / B7-H1途徑如何直接抑制T細胞殺傷腫瘤。在該項目的下一個周期中，我們計劃檢驗PI(3)K / B7-H1途徑激活的免疫抑制性腫瘤效應(yīng)也可通過調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)庫的擴增間接介導(dǎo)的假設(shè)(目標1)通過在低級別星形細胞瘤(LGA)，間變性星形細胞瘤(AA)和GBM患者中腫瘤浸潤性巨噬細胞(Aim 2)上表達B7-H1蛋白。為了確定PI(3)K / B7-H1途徑激活對膠質(zhì)瘤免疫治療反應(yīng)的臨床影響，我們將啟動一項隨機試驗，比較復(fù)發(fā)性GBM患者的護理標準(靜脈注射貝伐單抗)與HSPPC-96聯(lián)合貝伐單抗(Aim) 3)。我們的觀察解釋了PI(3)K / B7-H1途徑如何直接抑制T細胞殺傷腫瘤。在該項目的下一個周期中，我們計劃檢驗PI(3)K / B7-H1途徑激活的免疫抑制性腫瘤效應(yīng)也可通過調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)庫的擴增間接介導(dǎo)的假設(shè)(目標1)通過在低級別星形細胞瘤(LGA)，間變性星形細胞瘤(AA)和GBM患者中腫瘤浸潤性巨噬細胞(Aim 2)上表達B7-H1蛋白。為了確定PI(3)K / B7-H1途徑激活對膠質(zhì)瘤免疫治療反應(yīng)的臨床影響，我們將啟動一項隨機試驗，比較復(fù)發(fā)性GBM患者的護理標準(靜脈注射貝伐單抗)與HSPPC-96聯(lián)合貝伐單抗(Aim) 3)。我們的觀察解釋了PI(3)K / B7-H1途徑如何直接抑制T細胞殺傷腫瘤。在該項目的下一個周期中，我們計劃檢驗PI(3)K / B7-H1途徑激活的免疫抑制性腫瘤效應(yīng)也可通過調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)庫的擴增間接介導(dǎo)的假設(shè)(目標1)通過在低級別星形細胞瘤(LGA)，間變性星形細胞瘤(AA)和GBM患者中腫瘤浸潤性巨噬細胞(Aim 2)上表達B7-H1蛋白。為了確定PI(3)K / B7-H1途徑激活對膠質(zhì)瘤免疫治療反應(yīng)的臨床影響，我們將啟動一項隨機試驗，比較復(fù)發(fā)性GBM患者的護理標準(靜脈注射貝伐單抗)與HSPPC-96聯(lián)合貝伐單抗(Aim) 3)。
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