腦瘤占兒童全部腫瘤的20%，其中小兒幕上高級(jí)別星形細(xì)胞瘤(pHGAs)和彌漫性橋腦內(nèi)膠質(zhì)瘤(DIPGs)是無(wú)法治愈的小兒惡性腫瘤，目前尚無(wú)合適的治療方法。預(yù)后較差:pHGAs的5年生存率為15%-30%，DIPGs的2年生存率小于10%。

　　對(duì)輔助放療或替莫唑胺對(duì)患者生存影響的臨床研究表明，替莫唑胺在DIPG中無(wú)效。然而，目前的治療標(biāo)準(zhǔn)放射治療可使pHGA的總生存期增加6.26個(gè)月。不幸的是，在pHGA和DIPG中，放射治療主要是一種姑息性治療，可以在有限的時(shí)間內(nèi)控制一些癥狀。替莫唑胺和放射治療也會(huì)損害發(fā)育中的大腦皮層、深部腦結(jié)構(gòu)和后顱窩，導(dǎo)致患者不良后遺癥，年齡越小使用風(fēng)險(xiǎn)越大(11-16歲)?；熀头派湓雒魟┛梢蕴岣叻暖熁蚧熕幬锏寞熜?，同時(shí)減少毒性和對(duì)發(fā)育中的大腦的損害，從而提供好轉(zhuǎn)治療指數(shù)的機(jī)會(huì)。

　　PARP酶催化多聚adp核糖(PAR)聚合物添加到受體蛋白上，對(duì)單鏈斷裂(SSB) DNA修復(fù)至關(guān)重要。在DNA損傷時(shí)，PARP1通過(guò)其n端鋅指基序與DNA結(jié)合，并通過(guò)長(zhǎng)鏈PAR自化。這種修飾使PARP1帶負(fù)電荷，使其與DNA分離，同時(shí)補(bǔ)充下游DNA修復(fù)成分。在同源重組(HR)熟練的DNA損傷細(xì)胞中，PARP1被證明參與了延遲復(fù)制叉的進(jìn)程，并參與了非同源末端連接(NHEJ)的替代途徑。PARP控制劑對(duì)有DNA修復(fù)缺陷的BRCA1/2突變腫瘤具有綜合致死作用，并被證明在同基因BRCA1/2缺失細(xì)胞系和BRCA1缺陷小鼠模型中與DNA損傷劑聯(lián)合使用合適。

　　在pHGA中發(fā)現(xiàn)了高水平的PARP1表達(dá)，并與總生存率降低相關(guān)。進(jìn)一步說(shuō),在一個(gè)小群DIPG (ADPRibose)情況下,我們發(fā)現(xiàn)“聚聚合酶(PARP1)表達(dá)式結(jié)合雜合性丟失(LOH)在其他DNA修復(fù)基因PARP控制劑的影響。研究了在細(xì)胞和動(dòng)物模型以及臨床試驗(yàn)作為單一療法或與常規(guī)DNA損害治療成人癌癥包括乳腺癌、腺癌和肺癌。這讓我們假設(shè)，PARP控制可能被用作單一療法，或增強(qiáng)pHGA和DIPG的電離輻射(IR)治療指數(shù)。

　　Veliparib, Olaparib和Niraparib是三種口服的parp控制劑，它們都進(jìn)入了成人癌癥的三期臨床試驗(yàn)，顯示了良好的耐受性二階段研究。然而，對(duì)于這些PARP控制劑在小兒腦瘤中的療效，目前還缺乏相關(guān)知識(shí)。因此，本研究的目的是評(píng)估Veliparib, Olaparib和Niraparib，使用體外和體內(nèi)的兒童高級(jí)別星形細(xì)胞瘤模型。

　　在本研究中，我們證實(shí)PARP1在pHGA和DIPG患者中表達(dá)，并在這些癌癥中作為潛在的治療靶點(diǎn)。我們組和其他人之前的免疫組化分析顯示PARP1在54%的DIPG和24.1% - 全切的pHGA中表達(dá)。在我們的患者隊(duì)列中，PARP1在大多數(shù)pHGA(84%)和DIPG(76%)病例中表達(dá)。我們通過(guò)進(jìn)一步鑒定正常腫瘤患者的DIPG樣本，以及5個(gè)pHGA和3個(gè)DIPG細(xì)胞系來(lái)證實(shí)我們的臨床數(shù)據(jù)。Vuurden等(2011)證實(shí)PARP1在一些pHGA、髓母細(xì)胞瘤和室管膜瘤細(xì)胞系中表達(dá)，支持PARP1可能是潛在的治療靶點(diǎn)的觀點(diǎn)。在我們的研究中，PARP控制劑的療效與整體PARP1蛋白水平或酶活性無(wú)關(guān)。同樣，Cardnell等人(2013)也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)PARP1蛋白水平與對(duì)一種新型PARP1控制劑BMN 673的敏感性之間存在相關(guān)性。然而，我們的數(shù)據(jù)和其他人的數(shù)據(jù)表明，某些PARP1蛋白需存在，PARP控制劑才能合適。在我們的研究中檢測(cè)不到正常星形膠質(zhì)細(xì)胞的PARP1水平和酶活性，并且其對(duì)PARP控制不敏感。

　　Murai等人證明，敲除PARP1足以消除對(duì)Veliparib、奧拉帕尼和Niraparib的敏感性。另一方面，PARP1水平較低的兩個(gè)主要pHGA細(xì)胞系462和626對(duì)PARP控制敏感，而PARP1水平較高的細(xì)胞對(duì)PARP控制不敏感。這表明，即使PARP1水平較低，也可能足以考慮將控制PARP作為一種治療選擇。重要的是，在未受輻射的大腦中，我們也無(wú)法檢測(cè)到PARP1蛋白或酶活性，這與Barton等人的研究一致，他們報(bào)告說(shuō)，在正常的非腫瘤性組織中，PARP1似乎沒(méi)有表達(dá)，這應(yīng)該會(huì)限制對(duì)parp控制劑的毒性。

　　總之,使用病人的腫瘤樣本,建立初級(jí)和疾病相關(guān)的細(xì)胞系,我們體內(nèi)原位水平加速峰值異種移植模型表明,并不是全部的PARP控制劑相等作為單一療法時(shí),次致命劑量的Niraparib能夠使敏感細(xì)胞紅外光譜、和Niraparib可能是一種合適的治療選擇時(shí)結(jié)合紅外光譜峰值和DIPG。

　　參考文獻(xiàn)：James T. Rutka.《Poly-ADP-Ribose-Polymerase as a Therapeutic Target in Pediatric Diffuse Intrinsic Pontine Glioma and Pediatric High Grade Astrocytoma》. 2015

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